52 I. ";;:, 1 IpemeDuum

МЕНЕДЖМЕНТ

Є.Б. Жібурт, д.м.н., професор, С.Р. МАДЗАЕВ, к.м.н.

ФГБУ «Національний медико-хірургічний центр ім. Н.І. Пирогова »МОЗ Росії

З приводу нової фармакопейної статті

«ПЛАЗМА ЛЮДИНИ ДЛЯ фракціонування»

Плазма крові людини містить багато білків, які виділяють, очищають і включають в лікарські препарати, що мають величезне клінічне значення. Отримані з плазми продукти рятують життя, але кількість плазми для фракціонування обмежена кількістю донорів. З 1 січня 2016 вступила в дію фармакопейна стаття «Плазма людини для фракціонування». Цікавим є оцінка відповідності цієї фармакопейної статті (ФС) практиці російської служби крові, а також порівняння її з аналогічною монографією Європейської Фармакопеї.

Критичний аналіз нової фармакопейної статті дозволив виявити ряд її недоліків. У вітчизняній ФС багато баластних слів. Наприклад, в розділі «Донори» об'ємну фразу «Для виробництва плазми крові людини може бути використана плазма здорових донорів, відібраних за результатами медичного обстеження, вивчення медичного анамнезу та лабораторного дослідження крові відповідно до вимог діючих нормативних правових актів» можна безболісно скоротити до пропозиції: «Плазму крові людини отримують від донорів, відібраних відповідно до вимог діючих нормативних правових актів». Використовуваний в ФС термін «одиниця плазми» - це невдалий переклад англомовного терміна «plasma unit». По-русски звичніше говорити «доза плазми». Серйозна помилка - обмежувати перелік методів скринінгу серологічних маркерів інфекцій до одного імуноферментного аналізу. У Росії для цієї мети регламентовано використання ще 3 імунологічних методів: іммунохемілюмінес-процентним аналізу, пасивної гема-гглютінаціі і преципітації. Якщо підходити формально, то навіть лабораторія «Росплазма» не зможе обстежувати донорів на обладнанні, закупленим в рамках національного проекту «Здоров'я».

Ключові слова:

плазма, донор, фракціонування, обстеження, інфекції

Keywords: plasma, donor, fractionation, examination, infection

The article evaluates the conformity between the new pharmacopoeial article «Human plasma for fractionation» and functions of the Russian Blood Service; there is a comparison with the corresponding monograph of the European Pharmacopoeia. The authors conclude that the following changes should be made in the new pharmacopoeial article: cancel: restrictions on methods of screening for infection markers, requirement for compulsory plasma quarantine, species-specific tests, test for specific activity in the production of normal immunoglobulin. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, National Medical and Surgical Centre named after N.I. Pirogov, MH RF. ON THE NEW PHARMACOPOEIAN ARTICLE «HUMAN PLASMA FOR FRACTIONATION.»

обстеження після закінчення встановленого терміну карантинного зберігання свіжозамороженої плазми свіжозаморожена плазма може бути використана для виробництва препаратів крові або переливання реципієнту за умови інактивації патогенних біологічних агентів ».

Незрозуміло вимога відводу донорів зі «специфічними і неспецифічними маркерами інфекції». Що таке «неспецифічний маркер інфекції»? До специфічних маркерів інфекції відносять захисні антитіла, наприклад анти-HBs. Їх наявність - благо і умова отримання імуноглобуліну. Навіщо ж знищувати таку плазму? Примусова карантініза-ція - зло, оскільки вона знижує нашу конкурентоспроможність. Загадкова фраза: «Перед формуванням виробничого пулу (завантаження) індивідуальні одиниці плазми об'єднують для проведення випробувань за показниками». Ще одна помилка - обмежувати технології ампліфікації нуклеїнових кислот патогенів лише одним методом полімеразної ланцюгової реакції. Наприклад, метод ампліфікації, опосередкованої транскрипцією, що застосовується в Росії, в ряді випробувань показав більш високу чутливість.

Викликає подив той факт, що в двох сусідніх пропозиціях колір плазми різний: жовтий і зелений. Дивна запропонована оцінка достовірності плазми для фракціонування з використанням сироваток проти сироваткових білків крові людини, великої рогатої худоби, коней і свиней. В Європейській Фармакопеї такої вимоги немає.

З ПРИВОДУ фармакопейна стаття «ПЛАЗМА ЛЮДИНИ ДЛЯ фракціонування»

Російські організації служби крові працюють тільки з людьми, забезпечують простежуваність кожної дози. Своєрідною фантазією потрібно володіти, щоб представити великий рогата худоба, Коней і свиней в донорських залах наших станцій переливання крові.

У розділі «Специфічна активність» представляється абсолютно зайвим вимога для виробництва препаратів імуноглобуліну людини нормального вказувати кількісний вміст антибактеріальних антитіл (мінімум проти одного збудника) і противірусних антитіл (мінімум проти одного збудника). Це нераціональні (безглузді) обтяжливі дослідження (навіщо дивитися антитіла до якихось (будь-яким!) Бактерії і вірусу?). Цей абзац потрібно зовсім видалити. На наш погляд, слід видалити і розділ «Вірусна безпека» (забавно включення сифілісу в цей розділ), недорікуваті дублюючий вимоги, перелічені в розділі «Індивідуальна одиниця плазми». Однозначно потрібно сформулювати, що об'єктом дослідження є кров донора, відібрана в процесі дона-ції, а не контейнер з заготовленої плазмою.

Вимоги до маркування плазми потрібно привести у відповідність національному стандарту.

Напис «Антитіла до ВІЛ-1, ВІЛ-2, до вірусу гепатиту С та поверхневий антиген вірусу гепатиту В відсутні», що міститься як на плазмі, так і на готових препаратах крові, - наша ганьба. Виходить, віруси цілком можуть бути, а зробили тільки банальне, абсолютно безглузде (немає антигену р24, немає NAT) обстеження. На відміну від Європейської Фармакопеї у вітчизняній фармакопейної статті не визначено рівні чутливості молекулярно-біологічних методів, що не передбачається визначення природних інгібіторів нуклеїнових кислот.

Аналіз нової фармакопейної статті показав, що вона потребує серйозного редагування.

А саме: необхідно внести такі зміни в нову фармакопейну статтю - скасувати обмеження методів скринінгу маркерів інфекцій, вимога обов'язкової ка-рантінізаціі плазми, відоспеціфі-чеський тестування, дослідження специфічної активності при виробництві нормального імуноглобуліну. ^

ДЖЕРЕЛА

1. Наказ МОЗ України №768 від 21 листопада 2014 року "Про затвердження загальних фармакопейних статей і фармакопейних статей».

2. Human plasma for fractionation. 07/2008: 0853. European Pharmacopoeia 7.0: 2181-2182 (http: //180.l68.103.34: 7947 / zl / EP7 / 0853E.PDF станом на 02.11.2015).

3. Постанова Уряду РФ від 31 грудня 2010 р №1230 «Про затвердження правил і методів досліджень і правил відбору зразків донорської крові, необхідних для застосування і виконання технічного регламенту про вимоги безпеки крові, її продуктів, кровозамінників розчинів і технічних засобів, що використовуються в транс-фузіонних-інфузійної терапії ».

4. Лабораторія серологічного скринінгу донорської плазми, м Кіров / http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (станом на 26.10.2015).

5. Постанова Уряду РФ від 26 січня 2010 р №29 «Про затвердження технічного регламенту про вимоги безпеки крові, її продуктів, кровозамінників розчинів і технічних засобів, що використовуються в трансфузійної-інфузійної терапії».

6. Національний стандарт Російської Федерації ГОСТ Р 52938-2008 «Кров донорська і її компоненти. Контейнери з консервованою кров'ю або її компонентами. Маркування ».

7. Жібурт Є.Б. Звернення компонентів і препаратів крові. Ремедиум, 2004, 11: 56-57.

8. Жібурт Є.Б. Підвищення вірусної безпеки препаратів крові. Зап. вірусології, 2004, 49 (4): 46-48.

Крім того...

Впровадженням електронного маркування ліків в Росії займеться ФНС

Перший віце-прем'єр РФ Ігор Шувалов доручив Федеральній податкову службу(ФПС) впровадити систему електронного маркування ^ Ш-мет-ки) лікарських препаратів, а також виробів легкої промисловості і продуктів харчування для їх ідентифікації та боротьби з контра-фактом. Він підкреслив, що мова йде не про тестовому режимі, а про максимально широкому розгортанні нової системи маркування щодо найбільш чутливих в умовах, що склалися категорій товарів. Проект впровадження державної системи моніторингу обігу ЛЗ, що передбачає індивідуальне маркування упаковок препаратів, був розроблений Міністерством охорони здоров'я влітку минулого року. Подібний захід дозволить спростити митні процедури при перетині партіями ЛЗ кордонів РФ, а також ускладнить вкидання контрафактної та фальсифікованої продукції на внутрішній ринок.

МОЗ готується дозволити продаж ЛЗ в супермаркетах

Міністерство охорони здоров'я розпочало розробку законопроекту про реалізацію в роздрібних продовольчих торгових мережах обмеженого переліку лікарських препаратів. Повідомлення про початок роботи над документом розміщено на єдиному порталі проектів нормативних правових актів. Міністерство пропонує внести ряд змін в федеральні закони«Про звернення лікарських засобів»№61-ФЗ і« Про ліцензування окремих видів діяльності »№99-ФЗ. У паспорті законопроекту вказується, що його розробка була розпочата за дорученням першого віце-прем'єра Ігоря Шувалова. Питання про можливість реалізації окремих категорій безрецептурних ЛЗ в продовольчих магазинах неодноразово обговорювалося в уряді протягом останніх кількох років. Міністерство охорони здоров'я, а також представники об'єднань аптечних мереж виступали проти цієї ініціативи.

- [Сторінка 4] -

Плазма людини, призначена для фракціонування, розподіляється на 3 категорії. Плазма 1 і 2 категорії використовується для виготовлення фактора VIII і фактора IX, плазма 3 категорії - для альбуміну і імуноглобулінів (табл. 3). Зазначені категорії плазми розрізняються за особливостями отримання плазми і термінів заморожування після здачі крові донорами, по застосовуваної температурі заморожування і зберігання, за термінами її зберігання і придатності, за часом доставки плазми на переробку. До плазмі 3-ої категорії може відноситься не тільки плазма, відокремлена від цільної крові, але плазма, при зберіганні і транспортуванні якій зазначалося порушення температурного режиму. Тому вона називається відновлена ​​(recovered) плазма і придатна тільки для виробництва стабільних білкових компонентів - імуноглобулінів і альбуміну.

Якість, стандартність і безпеку плазми для виробництва препаратів визначається фармакопейним стандартом. Більшість європейських країн має національні фармакопеї. Європейська Фармакопея призначена для створення єдиного фармакопейного простору для країн континенту, які прагнуть до взаємної інтеграції економіки, охорони здоров'я, промисловості в рамках Європейського Союзу. У 2002 р вперше була опублікована вітчизняна Фармакопейна Стаття 42-0091-02 «Плазма для фракціонування», що є національним стандартом, обов'язковим для виконання всіма російськими виробникамипрепаратів плазми. Зіставлення відповідної фармакопейної Статті (ФС 42-0091-02) «Плазма для фракціонування» з Європейською Фармакопеєю виявило, що в розглянутий документ доцільно ввести корективи.

По-перше, необгрунтовано обмежені способи отримання плазми. Необхідно враховувати, що в Службі крові значна частина плазми (близько 10%) виділяється після спонтанного осідання клітин. Крім того, досить істотні обсяги плазми, що залишається після виділення кріопреципітату. Принципово важливо виконувати таку вимогу, як негайне заморожування плазми після відділення від цільної крові, отриманої плазмаферезу, слідом за відділенням кріоосадка. Режим заморожування і зберігання плазми слід вказувати в окремих розділах ФС, оскільки вони залежать від призначення плазми - отримання стабільних або лабільних фракцій плазми.

Важливою умовою є вказівка ​​на те, що плазма повинна надходити на фракціонування тільки в індивідуальному первинному скляному або пластиковому контейнері від одного донора, який повинен бути проконтрольована на цілісність і наявність етикетки. Ідентифікація кожного індивідуального контейнера з плазмою можлива тільки на підставі етикетки і супроводжуючого документа, належним чином оформленими і підписаними особою, юридично відповідальним за паспортизацію плазми. Даних, зазначених на етикетці має бути цілком достатньо, щоб допустити плазму до виробництва або направити в лікувальні установи.

Якість і стандартність зібраної плазми визначається проведенням відповідного набору досліджень, однак передбачений ФС 42-0091-02 набір досліджень, недоцільно виконувати в повному обсязі по відношенню до кожної порції плазми не тільки з технічної точки зору, але вельми не раціонально з економічних позицій, так як вимагає необгрунтованих і істотних економічних вкладень. Цілий ряд досліджень (тести на прозорість, кольоровість, рН, білок) можуть бути проведені після об'єднання плазми в завантаження (пул), тим більше що тести на вірусну безпеку повинні проводитися тільки після об'єднання плазми. Це призводить і до скорочення часу на дослідження, оскільки при виробництві препаратів плазми високої якості необхідно максимально скоротити час від моменту розморожування плазми до початку технологічного процесу.

Існуючий в нашій країні термін зберігання замороженої плазми протягом 1 року, в 2 рази менше, ніж за кордоном, де термін зберігання плазми проводиться протягом 2-х років. Збільшення термінів зберігання плазми призводить до зниження вартості виробництва препаратів плазми.

В Європейському стандарті та інших міжнародних документах зазначено, що температура, при якій має проводитися зберігання плазми на 10 градусів нижче і становить -20 ° С або нижче. Це тягне за собою необхідність закупівлі більш дорогого устаткування, більшого витрачання електроенергії. Тому підвищення температури зберігання на 10 гр. також буде сприяти зниженню витрат на заготівлю і зберігання свіжозамороженої плазми і скорочувати вартість похідних продуктів плазми.

Отримані дані та перераховані рекомендації дозволили розробити форми інформаційного листа, договору, специфікацію якості і документи-додатки, які є частиною договору, що є юридичним документом, що визначає відповідальність постачальника за якість і безпеку плазми і одержувача за виробництво лікувальних препаратів високої якості.

шоста глава«Забезпечення вірусної безпеки донорської плазми» розкрила роль проведення заходів, спрямованих на знезараження свіжозамороженої плазми. Продукти крові, перелиті пацієнтам, можуть слугувати джерелом зараження різними інфекціями, небезпечними для життя і серед яких найбільш серйозними є ВІЛ-інфекція, гепатит, викликаний вірусами гепатиту В (HBV), гепатиту С (HCV) і гепатиту А.

З метою забезпечення вірусної безпеки донорської крові, її компонентів та препаратів були розроблені пропозиції, які включають комплекс заходів з обстеження донорів та крові включені до Наказу Департаменту охорони здоров'я м Москви № 513 від 29.11.2007 року «Про посилення заходів, спрямованих на зниження ризику розвитку посттрансфузійних інфекційних ускладнень », який є обов'язковим до виконання при роботі з донорами на станції переливання крові.

Незважаючи на те, що при зборі плазми обов'язковою умовою є обстеження донора і зібраного матеріалу, повної впевненості в вірусної безпеки немає, тому обов'язковою умовою подальшого використання зібраної плазми для фракціонування є витримування її протягом не менше 3 міс. при температурі -30 ° С, що дає можливість вилучити зразки плазми при надходженні інформації про захворювання донорів, які перебували в серонегативном періоді вірусної інфекції в момент донації.

Однак, викликані для повторного обстеження донори не завжди приходять на повторне обстеження. Отримані дані свідчать, що щорічно через неявку донорів на повторне обстеження в середньому знищується 1605 літрів плазми, отриманої в середньому від 3 500 - 3 600 донорів і знаходиться на карантинізації. З огляду на, що це кількість літрів еквівалентно 12 485 доз плазми, то за умови, що 1 пацієнту необхідно в середньому 3-5 доз плазми, приблизно 2 497 - 4 162 пацієнтів недоотримують необхідні їм у лікувальних ціляхплазму і її препарати.

Заморожування зібраної плазми і її зберігання вимагають істотних витрат. З огляду на цю обставину, доцільно і виправдано напрямок карантінізірованной плазми від донорів, що не прийшли на повторне обстеження, на інактивацію і видалення вірусів будь-яким з дозволених методів. В даний час методів інактивації вірусів відомо досить багато, але при цьому дозволені для застосування лише деякі з них. Для цих цілей застосовують теплову обробку, обробку розчинником і детергентами, фотохімічний метод. Найбільш прийнятний для інактивації свіжозамороженої плазми S / D метод (сольвент-детергентні обробка плазми). Є великий практичний досвід його застосування для обробки великих кількостей плазми і достовірні дані про ефективність впливу на ВІЛ-інфекцію та віруси гепатитів В і С. Необхідність інактивації плазми для трансфузій очевидна, оскільки свіжозаморожена плазма продовжує займати значне місце в лікувальній практиці.

Слід пам'ятати, що інактивація вірусів - відповідальна процедура, ефективність і нешкідливість якої для плазми повинна бути досить переконливо доведена. Ефективність видалення або інактивації вірусів має свої обмеження і, в будь-якому випадку, ці процедури являють собою компроміс між здатністю знищувати вірус і необхідністю уникнути негативних наслідків. Тому всі ці методи доповнюють процес відбору та скринінгу донорів, але не замінюють їх.

Якість, стандартність і безпеку донорської плазми можуть досягатися безумовним виконанням регламентуючих документів при її заготівлі від донора і зберіганні.

В сьомому розділі«Концепція реформування вітчизняного виробництва препаратів плазми» знайшли своє відображення такі питання, як структурно-управлінські підходи до організації виробництва препаратів з свіжозамороженої плазми, оптимізація алгоритму заготовки свіжозамороженої плазми для фракціонування та економічне обґрунтування сучасного виробництва препаратів плазми.

Аналіз опублікованих матеріалів свідчить, що виробництво препаратів донорської крові в нашій країні істотно відстає від світового рівня, виготовлення препаратів крові неефективно в технологічному і економічному відношенні. Плазма крові донорів використовується при переробці на 30-40% її лікувальних можливостей через відсутність на підприємствах сучасних технологій і обладнання. З одного боку з кожного літра переробленої плазми через неповне її використання і недоотриманого продукції втрачається близько 6 000 руб. в розрахунку за світовими цінами, а з іншого боку в країні щорічно витрачаються сотні мільйонів доларів на імпорт життєво важливих препаратів з крові, яких недостатньо для ефективного лікування.

У Російській Федерації в даний час є дрібні установи, потужністю переробки плазми від 200 л. до 30 000 л. на рік. Вони знаходяться в складі Станцій переливання крові або діють як самостійні підприємства. Для їх функціонування потрібні значні кошти. У той же час досягнення рентабельності таких виробництв неможливо, так як вони не можуть забезпечити технологічний процес стандартним устаткуванням та обладнанням, що не мають у своєму розпорядженні сучасною технологією, Кваліфікованими кадрами.

У всьому світі спостерігається концентрація виробництва препаратів, що дозволяє досягати високої економічної ефективності при мінімальних технологічних втратах і високого якостіі вірусної безпеки продукції. Для наукового обґрунтування інвестицій і організації підприємства відповідної потужності необхідно було провести дослідження, що дозволяє довести, що для самозабезпечення країни плазмою і препаратами крові, досягнення належного рівня якості, високої ефективності виробничої переробки плазми, рентабельності виробництва та реалізації лікарських засобівнеобхідне створення великих виробничих підприємств, які мають сучасною технологією фракціонування білків плазми.

У дисертаційному дослідженні була використана "Методика комерційної оцінки інвестиційних проектів" ЮНІДО (UNIDO - United Nations Industrial Development Organization - спеціалізована установа ООН, метою якого є сприяння промисловому розбите країн, що розвиваються). Дана методика стала першим в Росії систематичним викладом склалися у світовій практиці понять і інструментарію оцінки інвестиційних проектів, а також ключових питань їх застосування в російській макроекономічної ситуації.

Для прийняття рішення про довгострокове вкладення (інвестиції) капіталу необхідно мати інформацію, в тій чи іншій мірі підтверджує два основних припущення:

• вкладені кошти повинні бути повністю відшкодовані;
• прибуток, повинна бути досить велика, щоб компенсувати тимчасову відмову від використання коштів, а також ризик, що виникає в силу невизначеності кінцевого результату.

Для прийняття рішення про інвестиції слід оцінити план передбачуваного розвитку подій з точки зору того, наскільки зміст проекту та ймовірні наслідки його здійснення відповідають очікуваному результату.

Згідно з методикою була проведена оцінка ефективності інвестицій за наступними критеріями:

• інвестиційна привабливість проекту,
• прості методи оцінки ефективності,
• методи дисконтування,
• чиста поточна вартість проекту,
• внутрішня норма прибутку,
• облік чинника невизначеності та оцінка ризику

Проведене техніко-економічне обґрунтування інвестицій дозволило встановити потребу охорони здоров'я Російської Федерації і Москва в препаратах і визначити обсяг переробки плазми для їх отримання. Встановлено, що необхідно здійснити будівництво 4-5 сучасних виробничих підприємств з потужністю кожного не менше 200 000 літрів фракціонування плазми в рік (табл. 4).

Отримані при розробці бізнес-плану результати свідчать, що витрати на створення початкового оборотного капіталу можуть бути покриті за рахунок бюджетного фінансування на безповоротній основі. В цілому загальна сума державної підтримки проекту складе 62% від загальної вартості проекту.

Таблиця 4. Потреба в препаратах плазми жителів Москви, Московської області та Російської Федерації і очікуваний вихід готової продукції при переробці 200 000 л. плазми в рік

37. (6.6) Умови зберігання і транспортування крові або плазми до підприємства з фракціонування повинні бути визначені і документально оформлені на всіх етапах ланцюга постачання. Підприємство з фракціонування необхідно повідомляти про будь-які відхилення від встановленої температури. Необхідно використовувати обладнання, яке пройшло кваліфікацію, і процедури, які пройшли валідацію.

Оцінка і видача дозволу на випуск плазми для фракціонування, використовуваної як вихідна сировина

38. (6.7) Дозвіл на випуск плазми для фракціонування (з карантину) може проводитися тільки за допомогою систем і процедур, які забезпечують якість, необхідне для виробництва готової продукції. Плазма може бути поставлена ​​підприємству з фракціонування або виробнику тільки після документального підтвердження відповідальною особою (або в разі взяття крові або плазми в третіх країнах - особою з аналогічними обов'язками і кваліфікацією) того, що плазма для фракціонування відповідає вимогам і специфікаціям, встановленим у відповідних договорах, а також того, що всі стадії були проведені відповідно до цих Правил.

39. (6.8) Використання всіх контейнерів з плазмою для фракціонування при надходженні на підприємство з фракціонування має бути дозволено уповноваженою особою. Уповноважена особа повинна підтвердити, що плазма відповідає всім вимогам фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації, а також задовольняє умовам відповідного реєстраційного досьє, в тому числі основного досьє плазми, або в разі використання плазми для програм фракціонування за договором для третіх країн всім вимогам, передбаченим пунктом 9 цього Додатка.

Обробка плазми для фракціонування

40. (6.9) Стадії процесу фракціонування розрізняються залежно від продукції і виробника. Як правило, вони включають різні операції фракціонування, а деякі з них можуть сприяти інактивації або видалення можливої ​​контамінації.

41. (6.10) Повинні бути встановлені вимоги до процесів об'єднання, відбору проб з об'єднаної плазми, фракціонування та інактивації або видалення вірусів, яких необхідно дотримуватися.

42. (6.11) Методи, що використовуються в процесі вірусної інактивації, необхідно застосовувати із суворим дотриманням валідованих процедур. Такі методи повинні відповідати методам, які були використані при валідації процедур вірусної інактивації. Має проводитися ретельне розслідування всіх невдалих процедур вірусної інактивації. Дотримання валідованого технологічного процесу є особливо важливим в процедурах зниження кількості вірусів, оскільки будь-які відхилення можуть становити ризики для безпеки готової продукції. Повинні бути в наявності процедури, які враховують зазначені ризики.

43. (6.12) Будь-яку повторну обробку або переробку можна робити тільки після проведення заходів з управління ризиками для якості і тільки на певних стадіях технологічного процесу, що вказується у відповідному промисловому регламенті.

44. (6.13) Повинна бути організована система для чіткого поділу і (або) розрізнення лікарських препаратів або проміжної продукції, які пройшли і які не пройшли процедуру зниження вірусного навантаження.

45. (6.14) Залежно від результату ретельно проведеного процесу управління ризиками (з урахуванням можливих відмінностей в епідеміологічних даних) може бути дозволено виробництво за принципом виробничих циклів в разі, якщо на одному виробничому майданчику обробляють плазму або проміжну продукцію різного походження, включаючи необхідні процедури чіткого поділу і наявність встановлених валілідірованних процедур очищення. Вимоги для таких заходів повинні ґрунтуватися на відповідних нормативних правових актах Російської Федерації. За допомогою процесу управління ризиками має бути вирішено питання про необхідність використання спеціального обладнання в разі реалізації програм фракціонування за договором з третіми країнами.

46. ​​(6.15) Термін зберігання для проміжної продукції, призначеної для зберігання, необхідно встановлювати на підставі даних про стабільність.

47. (6.16) Повинні бути встановлені і документально оформлені вимоги до зберігання і транспортування проміжної продукції та готових лікарських препаратів на всіх етапах ланцюга постачань. Необхідно використовувати обладнання, яке пройшло кваліфікацію, і процедури, які пройшли валідацію.

VIII.КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ (7)

48. (7.1) Вимоги до випробувань на віруси або інші інфікують агенти повинні встановлюватися з урахуванням нових знань про інфікують агентів і наявності валідованих методів випробувань.

49. (7.2) Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відділення кріопреципітату від плазми) необхідно контролювати з використанням валідованих методів з належною чутливістю і специфічністю згідно з відповідними фармакопейним статей Державної фармакопеї Російської Федерації.

IX. ВИДАЧА ДОЗВОЛУ НА ВИПУСК

ПРОМІЖНОЇІ готової продукції (8)

50. (8.1) Має бути дозволений випуск лише таких серій, які вироблені з пулів плазми, визнаних в результаті контролю негативними щодо маркерів вірусних інфекцій, Переданих через кров, а також відповідними вимогам фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації (включаючи будь-які спеціальні межі, що обмежують вміст вірусів) і затвердженим специфікаціям (зокрема, основним досьє плазми).

51. (8.2) Видача дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для подальшої обробки всередині виробничого майданчика або поставки на іншу виробничу площадку, а також видача дозволу на випуск готових лікарських препаратів повинні здійснюватися уповноваженою особою з дотриманням встановлених вимог.

52. (8.3) Уповноважена особа повинна здійснювати видачу дозволу на випуск проміжної або готової продукції, використовуваної для програм фракціонування за договором для третіх країн, на підставі нормативів, узгоджених з замовником, а також відповідно до вимог цих Правил. Якщо такі лікарські препарати не призначені для застосування в Російській Федерації, до них можуть не застосовуватися вимоги фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації.

X. ЗБЕРІГАННЯ ЗРАЗКІВ пулів плазми (9)

53. (9.1) Один пул плазми може бути використаний для виробництва декількох серій і (або) лікарських препаратів. Контрольні зразки кожного пулу плазми, а також відповідні записи повинні зберігатися не менше одного року після закінчення терміну зберігання отриманого з цього пулу лікарського препарату з найбільшим терміном зберігання з усіх лікарських препаратів, отриманих з цього пулу плазми.

XI.ВИДАЛЕННЯ ВІДХОДІВ (10)

54. (10.1) Необхідно затвердити процедури безпечного зберігання та видалення відходів, одноразових і забракованих матеріалів (наприклад, контамінованих одиниць, одиниць від інфікованих донорів, а також крові, плазми, проміжної продукції або готових лікарських препаратів із закінченим терміном придатності), що має оформлятися документально.

Додаток № 15

до Правил організації виробництва

і контролю якості лікарських засобів

КВАЛІФІКАЦІЯ І ВАЛІДАЦІЯ

I. ПРИНЦИП

1. Для цілей цього Додатка викладені вимоги до кваліфікації та валідації, застосовні до виробництва лікарських препаратів. З метою підтвердження відповідності параметрів критичних процесів (обладнання) заданим вимогам виробники повинні проводити валідацію процесів і обладнання, що використовуються при виробництві лікарських засобів. Валідація також проводиться при істотних змінах в приміщеннях, обладнанні і процесах, які можуть вплинути на якість продукції. Для визначення складу і обсягу робіт по валідації необхідно використовувати підхід, заснований на оцінці ризиків.

II. ПЛАНУВАННЯ валідації

2. Всю діяльність з валідації необхідно планувати. Ключові елементи програми валідації необхідно чітко визначити і оформити документально в основному плані валідації або аналогічних документах.

3. Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, складеним в лаконічній, точної і ясною формі.

4. Основний план валідації має містити, зокрема, наступну інформацію:

(A) мета проведення валідації;

(B) організаційну схему діяльності з валідації;

(C) перелік всіх приміщень, систем, обладнання та процесів, що підлягають валідації;

(D) форму документації у вигляді форми, яку слід використовувати для протоколів і звітів;

(E) планування та графік виконання робіт;

5. У разі здійснення великих проектів може виникнути необхідність складання окремих основних планів валідації.

III.ДОКУМЕНТАЦІЯ

6. Необхідно розробити письмовий протокол із вказівками щодо того, яким чином будуть проведені кваліфікація і валідація. Такий протокол має бути перевірений і затверджений. У протоколі повинні бути вказані критичні етапи та критерії прийнятності.

7. Має бути підготовлений звіт з перехресними посиланнями на протокол кваліфікації і (або) валідації, що узагальнює отримані результати, що містить коментарі щодо будь-яких помічених відхилень і висновки, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для усунення відхилень. Будь-які зміни, внесені в план, який наведено в протоколі, необхідно оформляти документально з відповідним обґрунтуванням.

8. Після успішного завершення кваліфікації необхідно оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступного етапу кваліфікації та валідації.

IV.КВАЛІФІКАЦІЯ

Кваліфікація проекту

9. Першим елементом проведення валідації нових приміщень, систем або обладнання є кваліфікація проекту.

10. Необхідно показати і документально оформити відповідність проекту вимогам цих Правил.

Кваліфікація монтажу

11. Кваліфікацію монтажу необхідно проводити для нових або модифікованих приміщень, систем і обладнання.

12. Кваліфікація монтажу повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

(A) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем і приладів на відповідність затвердженим проектом, включаючи технічну документацію, креслення і специфікації;

(B) оцінку повноти і зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації і роботі, а також вимог до технічного обслуговування;

(C) оцінку вимог до калібрування;

(D) перевірку матеріалів, використаних в конструкціях.

Кваліфікація функціонування

13. Кваліфікація функціонування повинна слідувати за кваліфікацією монтажу.

14. Кваліфікація функціонування повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

(A) випробування, виходячи зі знань про процеси, системах і устаткуванні;

(B) випробування функціонування обладнання при робочих параметрах, рівних верхнім і нижнім допустимим межам, тобто в умовах «найгіршого випадку».

15. Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню інструкцій з калібрування, експлуатації та очищення, проведення навчання операторів, а також встановлення вимог до профілактичного технічного обслуговування. Тільки після цього замовником може проводитися приймання приміщень, систем і обладнання.

Кваліфікація експлуатації

16. Кваліфікація експлуатації виконується після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.

17. Кваліфікація експлуатації повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

(A) випробування з використанням матеріалів, що застосовуються у виробництві, обраних замінників з аналогічними властивостями або моделює препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системах або обладнанні;

(B) випробування при робочих параметрах, рівних верхнім і нижнім допустимим граничним значенням.

18. Незважаючи на те, що кваліфікація експлуатації розглядається як окремий етап робіт, в деяких випадках доцільно проводити її разом з кваліфікацією функціонування.

Кваліфікація встановлених (використовуваних)

технічних засобів, приміщень та обладнання

19. Необхідно мати дані, що обгрунтовують і підтверджують відповідність робочих критичних параметрів заданим вимогам. Інструкції з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування і експлуатації, а також з навчання операторів і ведення звітів повинні бути документально оформлені.

V.ВАЛІДАЦІЯ ПРОЦЕСУ

Загальні вимоги

20. Вимоги та принципи, викладені в цьому Додатку, застосовні до виробництва лікарських форм. Вони поширюються на первинну валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів і повторне затвердження.

21. Валідація процесу, як правило, повинна бути завершена до початку реалізації та продажу лікарського препарату (перспективна валідація). У виняткових випадках, коли така валідація неможлива, може виникнути необхідність проведення валідації процесів під час поточного виробництва (супутня валідація). Процеси, які вже проводилися протягом деякого часу, також підлягають валідації (ретроспективна валідація).

22. Використовувані приміщення, системи й устаткування повинні бути кваліфіковані, а аналітичні методики випробувань - валідовані. Персонал, який бере участь в проведенні валідації, повинен бути відповідним чином навчений.

23. Необхідно проводити періодичну оцінку приміщень, систем, обладнання та процесів з метою підтвердження їх роботи відповідно до заданих вимог.

перспективна валідація

24. Перспективна валідація повинна включати наступні елементи (але не обмежуватися ними):

(A) короткий описпроцесу;

(B) перелік критичних стадій процесу, що підлягають дослідженню;

(C) перелік використовуваних приміщень і обладнання (включаючи вимірювальне, контрольне, що реєструє обладнання) із зазначенням відомостей про їх калібрування;

(D) специфікації на готову продукцію при випуску;

(E) при необхідності перелік аналітичних методик;

(F) пропоновані точки контролю в процесі виробництва та критерії прийнятності;

(G) при необхідності додаткові випробування, які необхідно провести, разом з критеріями прийнятності та валідація аналітичних методик;

(H) план відбору проб;

(I) методи реєстрації та оцінки результатів;

(J) функції та обов'язки;

(K) передбачуваний графік виконання робіт.

25. За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти, що відповідають специфікаціям) можна зробити ряд серій готової продукції при звичайних умовах. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів і зроблених спостережень має бути достатнім для того, щоб дозволити встановити звичайну ступінь мінливості і тенденції, а також отримати необхідну кількість даних для оцінки. Для валідації процесу вважається достатнім виконати три послідовні серії або циклу, при яких параметри знаходяться в заданих межах.

26. Розмір серії при валідації має бути рівним розміру серії при промисловому випуску продукції.

27. Якщо передбачається продаж або постачання серій, вироблених при валідації, то умови їх виробництва повинні повністю відповідати реєстраційному досьє та вимогам цих Правил, включаючи задовільний результат проведення валідації.

супутня валідація

28. У виняткових випадках допускається починати серійне виробництво до завершення програми валідації.

29. Рішення про проведення супутньої валідації має бути обгрунтоване, документально оформлено і затверджено особами, які мають відповідне повноваження.

30. Вимоги до документації для супутньої валідації є такими ж, як і вимоги, встановлені для перспективної валідації.

ретроспективна валідація

31. Ретроспективна валідація може проводитися тільки для добре відпрацьованих процесів. Проведення ретроспективної валідації не допускається, якщо до складу продукції, технологічний процес або обладнання недавно були внесені зміни.

32. Ретроспективна валідація зазначених процесів ґрунтується на попередніх даних. При цьому потрібні складання спеціального протоколу та звіту, а також проведення огляду даних попередньої експлуатації з видачею висновку та рекомендацій.

33. Джерела даних для такої валідації мають включати (але не обмежуватися ними) записи по виробництву і упаковці серій продукції, контрольні карти виробництва, журнали проведення технічного обслуговування, дані про зміни в персоналі, дослідження можливостей процесу, дані про готову продукцію, в тому числі карти тенденцій, а також результати вивчення її стабільності при зберіганні.

34. Серії продукції, відібрані для проведення ретроспективної валідації, мають бути представницької вибіркою для всіх серій, вироблених протягом аналізованого періоду, в тому числі всіх серій, що не відповідають специфікаціям. Кількість серій продукції повинно бути достатнім для того, щоб довести стабільність процесу. При проведенні ретроспективної валідації процесу можуть знадобитися додаткові випробування архівних зразків для отримання необхідної кількості або необхідного виду даних.

35. Для оцінки стабільності процесу при проведенні ретроспективної валідації необхідно виконати аналіз даних по 10-30 послідовно проведеним серіям, однак при наявності відповідного обґрунтування кількість досліджуваних серій може бути зменшена.

VI. ВАЛІДАЦІЯ ОЧИСТКИ

36. Валідацію очищення необхідно проводити для того, щоб підтвердити ефективність процедури очищення. Обгрунтування вибраних меж для переносяться залишків продукту, миючих засобів, а також мікробної контамінації має грунтуватися на властивостях застосовуваних матеріалів. Ці граничні значення повинні бути реально досяжними і перевіряються.

37. Для виявлення залишків або контамінантів необхідно використовувати валідовані аналітичні методики. Межа виявлення для кожної аналітичної методики повинен бути достатнім для того, щоб виявити встановлений допустимий рівень залишку або контоменантами.

38. Як правило, необхідно проводити валідацію лише процедур очищення поверхонь обладнання, що контактують з продукцією. Однак необхідно приділяти увагу і деталей устаткування, що не контактують з продукцією. Необхідно проводити валідацію тривалості інтервалів часу між закінченням процесу і очищенням, а також між очищенням і початком наступного процесу. Повинні бути визначені методи очищення і інтервали часу між проведенням очищення.

39. Для процедур очищення, пов'язаних з дуже подібними продуктами і процесами, допускається вибрати представницький ряд подібних продуктів і процесів. У таких випадках можна провести одне валідаційні дослідження з використанням підходу «найгірший випадок», при якому враховані всі критичні фактори.

40. Для валідації процедури очищення досить успішного проведення трьох послідовних циклів очистки.

41. Метод «відчувати до тих пір, поки не буде чисто» не замінює валідацію процедури очищення.

42. Якщо видаляються речовини є токсичними чи небезпечними, то як виняток замість них можна використовувати препарати, що моделюють фізико-хімічні властивості таких речовин.

VII.КОНТРОЛЬ ЗМІН

43. Виробник повинен затвердити процедури з описом дій, які необхідно вжити, якщо передбачається зміна вихідної сировини, компонентів продукту, технологічного обладнання, параметрів навколишнього виробничого середовища (або ділянки), способу виробництва або методу контролю або будь-яке інше зміна, яке може вплинути на якість продукції або відтворюваність процесу. Процедури контролю змін повинні забезпечити отримання достатньої кількості даних для підтвердження того, що змінений процес дозволяє отримувати продукцію необхідної якості, відповідну затвердженим специфікаціям.

44. На всі зміни, які можуть вплинути на якість продукції або відтворюваність процесу, повинні бути подані заявки в рамках фармацевтичної системи якості. Такі зміни повинні бути документально оформлені, затверджені. Необхідно оцінити можливий вплив змін в приміщеннях, системах і устаткуванні на продукцію, в тому числі провести аналіз ризиків. Повинні бути визначені необхідність і обсяг повторної кваліфікації і повторної валідації.

VIII.ПОВТОРНА ВАЛІДАЦІЯ

45. Необхідно проводити періодичну оцінку приміщень, систем, обладнання та процесів, включаючи процедури очищення, для підтвердження їх відповідності заданим вимогам. Якщо істотні зміни відсутні, то замість повторної валідації досить скласти звіт, який свідчить про те, що приміщення, системи, обладнання та процеси відповідають встановленим вимогам.

IX.ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ

Для цілей цього Додатка крім термінів і визначень, передбачених главою II цих Правил, використовуються також у такому значенні:

аналіз ризиків- метод оцінки і опису критичних параметрів при функціонуванні обладнання, систем або процесу в зв'язку з встановленою небезпекою;

валідація очищення- документально оформлене підтвердження того, що затверджена процедура очищення забезпечує таку чистоту обладнання, яка необхідна для виробництва лікарських засобів;

валідація процесу- документально оформлене підтвердження того, що процес, що виконується в рамках встановлених параметрів, здійснюється ефективно, відтворено і призводить до виробництва лікарського препарату, відповідного заздалегідь встановленим специфікаціям і характеристикам якості;

кваліфікація монтажу- документально оформлене підтвердження того, що монтаж приміщень, систем і устаткування (встановлених або модифікованих) виконаний відповідно до затвердженого проекту та рекомендаціями їх виробника;

кваліфікація проекту- документально оформлене підтвердження того, що запропонований проект виробничих приміщень, обладнання або систем є придатним для застосування за призначенням;

кваліфікація функціонування- документально оформлене підтвердження того, що приміщення, системи та обладнання (встановлені або модифіковані) функціонують відповідно до ставляться у всіх передбачених режимах роботи;

кваліфікація експлуатації- документально оформлене підтвердження того, що приміщення, системи й устаткування при спільному використанні працюють ефективно та з відтворюваними показниками відповідно до затверджених вимог і характеристиками процесу;

контроль змін- документально оформлений порядок, згідно з яким кваліфіковані представники різних спеціальностей розглядають запропоновані або фактично внесені зміни, які можуть вплинути на валідованого стан приміщень, обладнання, систем або процесів. Мета такого контролю - визначити необхідність заходів, які повинні забезпечити і документально засвідчити підтримку системи в валідованого стані;

моделює препарат- матеріал, який за своїми фізичними і, по можливості, хімічними характеристиками (наприклад, в'язкості, розмірами частинок, pH) близький продукту, щодо якого проводиться валідація. У багатьох випадках цими характеристиками може мати серія препарату-плацебо (продукту, що не містить фармацевтичної субстанції);

найгірший випадок- певні стандартними операційними процедурами умови або комплекс умов, що відносяться до верхніх і нижніх граничних значень рабочіхпараметров процесу і пов'язаних з ними факторів, які зумовлюють найбільшу ймовірність появи збою в процесі чи шлюбу в продукті в порівнянні з ідеальними умовами. Такі умови не обов'язково призводять до збою в процесі чи появи шлюбу в продукті;

перспективна валідація- валідація, виконувана до початку серійного виробництва продукції, призначеної для реалізації;

повторна валідація- повторення валідації процесу для забезпечення гарантії того, що зміни в процесі і (або) обладнанні, внесені відповідно до процедури контролю змін, які не погіршують характеристики процесу і якість продукції;

ретроспективна валідація- валідація серійного процесу виробництва реалізованого товару, заснована на зібраних даних про виробництво і контроль серій продукції;

супутня валідація- валідація, виконувана під час поточного (серійного) виробництва продукції, призначеної для реалізації.