Нефротоксичність рентгеноконтрастних речовин - реферативное огляд книги Ю.А.Пителя і І.І. Золотарьова "Помилки і ускладнення в рентгендіагоностіке урологічних захворювань".

Нефротоксичність рентгеноконтрастних речовин.

Під токсичної нефропатією слід розуміти патологічні зміни структури і функцій нирок, зумовлені дією хімічних і біологічних продуктів, які виробляють токсичні метаболіти, що роблять шкідливий вплив на нирки. Ураження нирок можуть виражатися в протеїнурії, гострому тубулярний некроз, медуллярном некрозі і гострої ниркової недостатності. Основу патогенезу нефротоксичности контрастних речовин складають вазоконстрикция, яка може бути викликана прямим пошкодженням ендотелію або зв'язуванням білка, а також аглютинація і руйнування еритроцитів.

Важким ускладненням рентгеноконтрастного дослідження є розвиток гострої ниркової недостатності. R. О. Berkseth і С. М. Kjellstrand вказують, що приблизно в 10% випадків гостра ниркова недостатність обумовлена \u200b\u200bзастосуванням рентгеноконтрастних препаратів.

Ці ускладнення клінічно можуть проявлятися по типу інтерстиціального канальцевого нефриту, канальцевого нефроза або шокової нирки. Морфологічно виявляють судинні порушення: тромбози, інфаркти, фібриноїдні некрози стінки капілярів клубочків, між- і внутрідолькових артерій.

V. Uthmann і співавт. вказують, що рентгеноконтрастні речовини мають потенційним нефротоксичну дією. При цьому важливе значення має їх осмолярність. Після ангіографії автори виявили характерні ознаки осмотичного нефроза в проксимальних канальцях нирок. Ознаки гострої ниркової недостатності можуть виникнути вперше години після введення контрастних препаратів в кров. Незважаючи на ниркову недостатність, настає гіпокаліємія, потім розвиваються диспепсичні розлади, з'являються болі в животі, висипання на шкірі, які зазвичай розцінюються як прояв нетолерантності до препарату. Гостра ниркова недостатність виникає внаслідок ішемії кортикального речовини нирки у відповідь на розлад кровотоку. Патологоанатомічні дані свідчать про розвиток гострого інтерстиціального або канальцевої-інтерстиціального нефриту. Зрідка спостерігається некроз кортикального речовини нирки.

D. Kleinkheght і співавт. пояснюють розвиток гострої ниркової недостатності тим, що циркулюючі імунні комплекси можуть викликати зменшення кортикальної перфузії, що веде до ниркової ішемії і анурії. Ця думка базується на результатах визначення за допомогою антіглобуліновой тесту реакції гемаглютинації і гемолітичної реакції антитіл до ряду контрастних речовин. Разом з тим автори не виключають можливості розвитку гострої ниркової недостатності через гемолізу в результаті утворення комплексу антиген - антитіло і фіксації комплементу на еритроцитах хворого.

Причиною нефротоксичности деяких контрастних препаратів може бути і висока концентрація в канальцевий клітинах тих речовин, які в нормі виводяться печінкою, але не надходять в жовч при обструкції жовчного міхура або ураженні паренхіми печінки.

При захворюваннях печінки, особливо при порушенні її антитоксичної функції, коли нирки компенсаторно забезпечують її знешкоджують функцію, нефротоксична дія контрастних речовин різко посилюється і виникнення ускладнень з боку нирок більш імовірно. У зв'язку з цим проведення рентгеноконтрастних досліджень нирок при гепатопатии небезпечно.

Є повідомлення про виникнення гострої ниркової недостатності після екскреторної урографії у хворих миеломной хворобою.
У патогенезі ниркової недостатності у хворих миеломной хворобою мають місце механічна закупорка ниркових канальців білковими циліндрами з наступною атрофією залучених до процесу нефронів і припинення мочеобразования. Під час екскреторної і особливо інфузійної урографії відбувається дегідратація організму, тому у таких хворих необхідно максимально збільшити діурез і вводити їм достатню кількість рідини. Ця рекомендація стосується і хворих з протеїнурією неясного походження, яким показано рентгеноконтрастне дослідження нирок.

Терапія ускладнень скоріше носить симптоматичний, ніж патогенетичний характер; профілактика їх утруднена. Обговорюються такі причини: алергічні реакції, пряма токсичність, фармакологічна йодідіосінкразія, зневоднення та ін.

Оскільки реакції на введення контрастної речовини нагадують анафілактичний шок внаслідок часто спостерігається задишка і колапсу, який зникає після застосування адренергічних препаратів, широко поширена думка, що дані реакції є алергічними.

Існує думка про залежність реакції від кількості і концентрації контрастної речовини. R. May і R. Nissi вважають, що побічні реакції алергічної природи були б однаково виражені при будь-якій дозі контрастної речовини. Однак J. V. Gillenwater, не будучи прихильником алергічної теорії, все ж вважає, що при високій концентрації і у великій дозі контрастні речовини стають токсичними для тканин. За даними С. Hansson і G. Lindholm, М. J. Chamberlain і Т. Sherwood, N. Milton і Р. Gottlieb, інфузійна урографія, при якій застосовують велику кількість контрастної речовини, лише в рідкісних випадках погіршує перебіг основного захворювання при тяжкій нирковій недостатності. Це пояснюють тим, що при нирковій недостатності відбувається виділення контрастної речовини печінкою і кишечником.

Хворим з прихованою нирковою недостатністю, щоб швидше вивести контрастну речовину і отримати його більше розведення, після дослідження бажано призначити лазикс.

Отже, застосовувані при урорентгенологіческіх дослідженнях висококонтрастні препарати щодо малотоксичні, однак якщо має місце прихована чи явна функціональна недостатність нирок або печінки, то введення їх в судинне русло може бути причиною нефро- або гепатопатии.

Ангіографічне дослідження не тільки дає цінну інформацію для встановлення діагнозу і визначення раціональної тактики лікування, але і служить "провокаційним" тестом, що виявляє приховану функціональну недостатність деяких паренхіматозних органів. Це дозволяє проводити профілактику ускладнень і активації патологічного процесу у відповідному органі при підготовці хворого до операції, ведення наркозу і в післяопераційному періоді.

Нефротоксичность - це властивість хімічних речовин, діючи на організм немеханическим шляхом викликати структурно-функціональні порушення нирок. Нефротоксичность може проявлятися, як внаслідок прямого взаємодії хімічних речовин (або їх метаболітів) з паренхімою нирок, так і опосередкованого дії, головним чином через зміни гемодинаміки, кислотно-лужної рівноваги внутрішнього середовища, масивне освіту в організмі продуктів токсичного руйнування клітинних елементів, що підлягають виведенню через нирки (гемоліз, рабдоміоліз).

У строгому сенсі нефротоксікантаміможуть бути названі лише ті, які безпосередньо діють на нирки речовини, до яких поріг чутливості органу істотно нижче, ніж у інших органів і систем. Однак на практиці часто нефротоксікантамі називають будь-яка речовина, що володіє нефротоксичністю.

На таблиці 1 представлений перелік токсикантів з відносно високою прямий нефротоксичних активністю. Перелік відомих речовин, що надають опосередковане токсичну дію на нирки значно ширше і включає більше 300 найменувань.

Таблиця 1. Речовини, що викликають гострі і хронічні форми пошкодження нирок

МеталлиТехніческіе жідкостіРазниемиш'як

Вісмут Кадмій Мідь

Хром Чотирихлористий вуглець

дихлоретан

трихлоретилен

хлороформ

етиленгліколь

діетиленгліколь

Епіхлоргідрин

ефіри етиленгліколю

Гексахлор-1,3-бутадієн

Діхлорацетілен

сірковуглець

ДіоксанПаракват

Мікотоксини (в тому числі токсини блідої поганки)

кантаридин

пеніцилін

Похідні ацетилсаліцилової кислоти

цефалоридин

пуромицин

Амінонуклеозід

Внаслідок лікарської терапії, випадкових або навмисних інтоксикацій, роботи або проживання в умовах зараженої середовища значна частина населення постійно піддається впливу потенційних нефротоксікантов. Кількісно визначити внесок кожної із зазначених причин у загальне число реєстрованих хронічних і гострих нефропатій в даний час не представляється можливим.

За деякими даними в світі більше 10 мільйонів чоловік мають постійний контакт з речовинами, що володіють вираженою нефротоксичність. Частота зареєстрованих випадків гострої ниркової недостатності близько 2 на 1000. На думку деяких дослідників приблизно 20% - наслідок хімічних впливів, головним чином, лікарських засобів. Ліки є і основний, серед інших хімічних чинників, причиною хронічних нефропатій. За деякими даними тільки зловживання ненаркотичними аналгетиками лежить в основі третини випадків хронічної ниркової недостатності. При цьому слід зазначити, що в половині виявлених випадків захворювань органу причини патології залишаються не з'ясованими. Не виключено, що патологія нирок виникає внаслідок хронічних впливів екополютантов, виробничих шкідливостей (важких металів, органічних розчинників і ін.) Значно частіше, ніж прийнято вважати. Окремі спостереження підтверджують це припущення. Так, серед осіб, які постійно піддаються впливу важких металів (свинцю, кадмію) частота смертей від ниркової недостатності достовірно вище середньостатистичної.

(ОПП) досягає 2000-3500 лікар. / Млн, тобто протягом року близько 0,2-0,3% всього населення переносить гостре ниркове пошкодження різної етіології. З гострим нирковим пошкодженням можуть зіткнутися лікарі всіх спеціальностей - як терапевтичних, так і хірургічних. ОПП саме по собі є досить серйозним синдромом, який може бути пов'язаний як з короткостроковою загрозою життю хворого, так і з довгостроковим ризиком розвитку хронічної ниркової недостатності. Гостре нирковий пошкодження також викликає погіршення перебігу основного захворювання, може призводити до розвитку кардіоренального синдрому 3-го типу, і пов'язано з високою вартістю лікування пацієнтів. При цьому у частини хворих розвитку гострого ниркового пошкодження можна уникнути, в першу чергу - за рахунок мінімізації прийому нефротоксичних препаратів.

Можна виділити кілька основних класів лікарських препаратів, які мають потенційно нефротоксичність. Безумовно, цей список не вичерпується наведеними на слайді і обговорюваними далі медикаментами, він набагато ширше. Перераховані групи препаратів містять часто використовувані класи ліків, частина з яких, до того ж, можна купити без рецепта в будь-якій аптеці.

Слід спеціально сказати про застосування потенційно нефротоксичних препаратів у хворих з уже наявною (ХПБ). Результати багаторічного спостереження в дослідженні AASK демонструють, що майже у 8,5% хворих із ХХН відзначаються епізоди різкого зниження швидкості клубочкової фільтрації, тобто має місце нашарування гострого ниркового пошкодження на хронічну ниркову недостатність. Тому по відношенню до пацієнтів з хронічною хворобою нирок потрібна особлива уважність до потенційного нефротоксичної дії лікарських препаратів, взаємодії ліків, і при необхідності - до ліквідації гіповолемії перед призначенням діагностичних досліджень або призначення медикаментів, що робить вплив на внутрішньониркової гемодинаміку. Більш того, оскільки багато потенційно нефротоксичні препарати перебувають в безрецептурний відпуск, сам пацієнт повинен знати перелік цих препаратів, а перед початком прийому будь-яких нових медикаментів (включаючи рослинні препарати і харчові добавки) - консультуватися з нефрологом.

ξ Загальні принципи при призначенні потенційно нефротоксичних препаратів:

• Ретельно зважити ризики і переваги прийому лікарського препарату у даного хворого. Ряд потенційно нефротоксичних препаратів має порівнянні з ефективності аналоги без побічної дії на нирки.
• Пацієнт з хронічною хворобою нирок повинен проконсультуватися з лікарем перед прийомом будь-яких ліків, включаючи препарати безрецептурного відпуску і харчові добавки.
• При призначенні ліків необхідно враховувати швидкість клубочкової фільтрації, і в залежності від неї зменшувати для ряду препаратів дозу і / або кратність прийому (тому перед прийомом потенційно нефротоксичних препаратів обов'язково треба визначати рівень креатиніну крові і у всіх хворих).
• Після короткого курсу прийому потенційно нефротоксичних препаратів необхідно повторно визначити рівень креатиніну крові і, щоб переконатися у відсутності гострого ниркового пошкодження у хворого.
• У пацієнтів, які тривалий час приймають потенційно нефротоксичні препарати, необхідно регулярно і визначати калій плазми. Необхідно ретельно контролювати рівень препарату в крові (інгібітори кальцінейріна, літій).
• При необхідності прийому того чи іншого потенційно нефротоксичної препарату необхідно розглянути можливість тимчасової відміни вже призначених хворому препаратів, які можуть впливати на внутрішньониркової гемодинаміку (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину II, інгібітори реніну, інгібітори альдостерону, нестероїдні протизапальні препарати) або приводити до гіповолемії (діуретики)

ξ Фактори ризику розвитку гострого ниркового пошкодження:

• похилий вік
• Хронічна хвороба нирок
• Серцева недостатність
• атеросклероз
• захворювання печінки
• Цукровий діабет
• гіповолемія
• Прийом нефротоксичних препаратів

ξ Нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП)

НСПЗП є одним з найбільш часто використовуваних класів ліків в загальній практиці. Оскільки НСПВП знаходяться в безрецептурний відпуск, завжди треба інформувати хворого про їх можливе нефротоксичності і про необхідність мінімізації їх прийому. Крім того, треба пам'ятати, що хворий не завжди має достатній запас знань для віднесення призначуваного препарату (або просто запропонованого знайомими «хорошого» знеболюючого або «протигрипозних» ліки) до класу НСПВП. Тому перед покупкою або прийомом медикаментів пацієнт обов'язково повинен читати інструкцію-вкладиш, щоб дізнатися про приналежність того чи іншого препарату до класу нестероїдних протизапальних препаратів. Необхідно відзначити, що потенційно нефротоксичну дією володіють абсолютно всі НСПЗП, включаючи і селективні інгібітори циклооксигенази 2 типу.

Основним механізмом нефротоксичності для НСПВП є зниження синтезу простагландинів (які надають вазодилятуючий ефект) в тканини нирок, що може привести до підвищення тонусу аферентної артеріоли ниркового клубочка і, відповідно, зменшенню кровотоку в клубочке і зниження утворення сечі. При цьому може розвинутися гостре ниркове пошкодження с. Навіть при короткочасному прийомі за рахунок пригнічення синтезу вазоділятірующее прастогландінов НСПВП можуть призводити до підвищення артеріального тиску і зменшення ефективності антигіпертензивних препаратів, затримці рідини з виникненню набряків і розвитком серцевої недостатності. При тривалому прийомі НСПЗП може розвиватися анальгетическая нефропатія, яка в ряді країн грає дуже істотну роль в структурі термінальної хронічної ниркової недостатності.

Оскільки основним показанням до прийому НСПЗП є больовий синдром, слід сказати, що біль може мати різні механізми виникнення, і не завжди вимагає прийому НСПЗП. Крім того, зменшення дозування НСПВП можливо за рахунок їх комбінації з препаратами інших класів для терапії болю. Літератури по патогенезу і лікуванню болю досить багато, в тому числі у відкритому доступі знаходиться спецвипуск Російського медичного журналу по больового синдрому.

Якщо клінічна ситуація не дозволяє уникнути прийому анальгетиків і НСПЗП, то слід пам'ятати про ступеневою схемою їх призначення (а для хворих з хронічною хворобою нирок - про особливості в порівнянні із загальною популяцією), яка націлена перш за все на мінімізацію розвитку побічних реакцій.

Ступінчаста схема призначення анальгетиків передбачає кілька рівнів:

1. На першому етапі при можливості необхідно починати з застосування місцевих гелів або кремів з НСПЗП, що дозволяє уникнути системного впливу, в тому числі і розвитку нефротоксичності.
2. Якщо больовий синдром сильно виражений, або застосування гелів / кремів з НСПЗП недостатньо ефективно, то наступним етапом є призначення ацетамінофену (парацетамолу). Парацетамол надає переважне вплив на метаболізм простагландинів у центральній нервовій системі, тоді як вплив на інші системи мінімально в порівнянні з іншими анальгетиками. Відносно пацієнтів з хронічною хворобою нирок слід пам'ятати, що доза ацетамінофену не повинна перевищувати 650 мг * 4 рази на добу. Крім того, як і при прийомі будь-яких медикаментів, прийом парацетамолу вимагає адекватного прийому рідини для забезпечення достатньої гідратації і підтримки нормальної внутрішньониркової гемодинаміки.
3. При недостатній ефективності місцевих препаратів та парацетамолу можна призначити НСПВП з мінімальними побічними діями (причому як щодо нефротоксичності, так і). Для загальної популяції без хронічної хвороби нирок такими препаратами є ібупрофен або напроксен. Для пацієнтів з хронічною хворобою нирок рекомендується призначення тільки ібупрофену як препарату з невеликим періодом напіввиведення. Слід також зазначити, що навіть прийом ібупрофену рекомендується у зниженою дозуванні, і сумарна добова доза не повинна перевищувати 1200 мг за 3-4 прийоми. При прийомі ібупрофену слід розглянути можливість тимчасової відміни інших призначених препаратів, що впливають на внутрішньониркової гемодинаміку (включаючи ІАПФ, БРА, інгібітори реніну, блокатори альдостерону) або потенційно призводять до гіповолемії діуретиків, для зменшення ризику розвитку нефротоксичний ефект НСПЗП.
4. При недостатній ефективності перерахованого вище лікування слід перейти на препарати інших класів для лікування больового синдрому. Слід спеціально зазначити, що прийому таких досить широко поширених представників НСПЗП як диклофенак та індометацин, а також інших НСПЗП з великим періодом напіввиведення (тобто з кратністю прийому 1 або 2 рази на добу) у пацієнтів з хронічною хворобою нирок слід уникати.

У пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 30 мл / хв / м 2 слід уникати прийому будь-яких НСПЗП, застосовуючи для терапії болю медикаменти інших класів.

Також слід пам'ятати, що одночасний прийом препаратів літію і НСПЗП протипоказаний, оскільки в цьому випадку істотно підвищується ризик нефротоксичності.

ξ радіоконтрастних препарати

Застосовувані при ряді рентгенівських методів дослідження радіоконтрастних препарати можуть призводити до розвитку гострого ниркового пошкодження, перш за все - серед пацієнтів з факторами ризику розвитку ОПП (див. Вище). Необхідно пам'ятати, що навіть у пацієнтів без хронічної хвороби нирок (тобто у всіх хворих) необхідна адекватна гідратація - пероральна або внутрішньовенна, в залежності від оцінки ризику розвитку контраст-індукованої нефропатії. Рекомендації по використанню радіоконтрастних препаратів і заходи запобігання розвитку контраст-індукованої нефропатії увійшли як в офіційні, так і в (перекладені на російську мову).

Зокрема, для пацієнтів з СКФ менше 60 мл / хв / м 2 при застосуванні рентгеноконтрастних препаратів необхідно:

• Ретельно зважити ризики і переваги дослідження
• Уникати застосування високоосмолярних рентгеноконтрастних препаратів
• Використовувати мінімально можливі дози радіоконтрастних препарату
• При можливості скасувати потенційно нефротоксичні препарати перед і після дослідження
• Забезпечити адекватну гідратацію до, під час і після дослідження
• через 48-96 годин після введення радіоконтрастних препарату

Що стосується використання препаратів, що містять гадоліній:

• Вкрай не рекомендується використовувати гадолиний-містять препарати при СКФ<15 мл/мин/1,73м 2
• У разі необхідності використання гадолиний-містять препаратів при СКФ< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Антибіотики

Цілий ряд антибіотиків мають потенційно нефротоксичною ефектом і може призводити до розвитку гострого ниркового пошкодження. Перш за все це відноситься до аміноглікозидів, амфотерицину В і сульфаніламідів. При можливості слід вибирати які можна порівняти за антибактеріальної ефективності аналоги цих препаратів без нефротоксичний ефект. При цьому слід, як і при призначенні будь-яких інших препаратів, враховувати у хворого для корекції частоти і / або дози введення ліків.

Рекомендації різко обмежують використання амфотерицину В у хворих з СКФ< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

Відносно сульфаніламідів і досить популярного в Росії поєднання триметоприм / сульфаметаксазол (ко-тримоксазол, бісептол, бактрим, і ін. Фірмові назви) слід сказати, що воно практично втратило свою значимість в терапії інфекцій - як внаслідок частих нефротоксичних реакцій, так і побічних дій з боку інших органів, а також досить високий відсоток резистентності E.coli до ко-тримоксазолу.

ξ Інгібітори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) є основними класами нефропротективное препаратів, Тобто спрямованих на уповільнення прогресування ниркової дисфункції, зменшення зниження швидкості клубочкової фільтрації і вираженості протеїнурії. Їх нефропротективное дія доведена в численних дослідженнях при широкому спектрі нефропатий.

У той же час слід сказати, що ці класи ліків за рахунок впливу на внутрипочечную гемодіанаміку можуть призводити до розвитку гострого ниркового пошкодження. Тому обов'язково слід пам'ятати про абсолютні протипоказання до призначення інгібіторів ААС - двосторонньому стенозі ниркової артерії (або стенозі артерії єдиної нирки), вагітності, нескоррегірованной гіперкаліємії, індивідуальної непереносимості. З обережністю інгібітори ААС повинні призначатися при поширеному атеросклерозі, при ЦД 2 типу, у літніх осіб, при дегідратації, на тлі прийому НСПЗП (при неможливості їх скасування), і інших станах, при яких можливе істотне зниження внутриклубочковой СКФ. За кілька днів перед початком прийому ІАПФ або БРА слід зазначити препарати з можливим нефротоксичну дією, а при можливості - скасувати на час і діуретики для мінімізації ризику гіповолемії.

Обов'язково перед початком прийому ІАПФ або БРА, а також через 7-10 днів після початку їх прийому вимірювати вміст креатиніну крові с, визначати вміст калію плазми. Якщо зростання рівня креатиніну або зниження СКФ становить 30% і більше від вихідного рівня, то ці класи препаратів скасовуються.

Лікування необхідно починати з малих доз, і після кожного збільшення дози ІАПФ або БРА (а також періодично на тлі прийому стабільних доз цих препаратів) слід вимірювати креатинін і розраховувати СКФ, визначати калій плазми для виключення розвитку ураження нирок. Як при першому призначенні, так і при тривалому прийомі ІАПФ або БРА слід уникати гіповолемії (або проводити корекцію при підозрі на неї). Для мінімізації ризику розвитку нефротоксичності пацієнта слід інформувати про те, що на тлі прийому ІАПФ або БРА слід уникати прийому потенційно нефротоксичних препаратів, описаних вище (перш за все - нестероїдних протизапальних анальгетиків).

Слід спеціально підкреслити, що незважаючи на можливу нефротоксичність ІАПФ і БРА, для переважної більшості пацієнтів вони є обов'язковим базисним препаратом для нефропротекції, щодо яких переваги їх прийому істотно перевищують можливі ризики.

ξ Препарати інших класів

Ряд перерахованих на першому слайді препаратів (іммуносупрессанти, протипухлинні) та інші ліки можуть потенційно призводити до гострого ниркового пошкодження, проте їх застосування у значної частини хворих не має альтернатив. Тому для мінімізації ймовірності розвитку нефротоксичності необхідно дотримуватися загальні принципи призначення, перераховані вище, а також забезпечити адекватну гідратацію хворого, і моніторувати ниркову функцію (як перед початком їх прийому для корекції дози і / або кратності в залежності від СКФ, так і для своєчасної діагностики ОПП ).

ξ Препарати без нефротоксичний ефект

Є цілий ряд препаратів, які не мають нефротоксичний ефект, проте мають вузьке терапевтичне вікно і при цьому повністю або в значній мірі елімінуються нирками. Зокрема, це відноситься до дигоксину і метформіну. Для таких препаратів ризик передозування і пов'язаних з нею побічних реакцій істотно збільшується при розвитку гострого ниркового пошкодження і, відповідно, зменшення їх виведення з сечею. Тому рекомендації радять при розвитку серйозних інтеркурентних захворювань, які підвищують ризик розвитку гострого ниркового пошкодження, або при необхідності призначення потенційно нефротоксичних препаратів, тимчасово скасувати дігоксин, метформін та інші препарати з переважно нирковою елімінацією.

Нефротоксичность - це властивість хімічних речовин, діючи на організм немеханическим

шляхом викликати структурно-функціональні порушення нирок. нефротоксичность може

проявлятися, як внаслідок прямого взаємодії хімічних речовин (або їх метаболітів) з

паренхімою нирок, так і опосередкованого дії, головним чином через зміни гемодинаміки,

кислотно-лужної рівноваги внутрішнього середовища, масивне освіту в організмі продуктів

токсичного руйнування клітинних елементів, що підлягають виведенню через нирки (гемоліз,

рабдоміоліз).

У строгому сенсі нефротоксікантамі можуть бути названі лише ті, які безпосередньо діють

на нирки речовини, до яких поріг чутливості органу істотно нижче, ніж у інших органів і

систем. Однак на практиці часто нефротоксікантамі називають будь-яка речовина, що володіє

нефротоксичністю.

У таблиці 1 представлений перелік токсикантів з відносно високою прямий нефротоксичних

активністю. Перелік відомих речовин, що надають опосередковане токсичну дію на нирки

значно ширше і включає більше 300 найменувань.

Таблиця 1. Речовини, що викликають гострі і хронічні форми пошкодження нирок

Метали Технічні рідини Різні

чотирихлористий вуглець

дихлоретан

трихлоретилен

хлороформ

етиленгліколь

діетиленгліколь

Епіхлоргідрин

ефіри етиленгліколю

Гексахлор-1,3-бутадієн

Діхлорацетілен

сірковуглець

паракват

Мікотоксини (в тому числі токсини блідої

кантаридин

пеніцилін

Похідні ацетилсаліцилової кислоти

цефалоридин

пуромицин

Амінонуклеозід

Внаслідок лікарської терапії, випадкових або навмисних інтоксикацій, роботи або

проживання в умовах зараженої середовища значна частина населення постійно піддається

впливу потенційних нефротоксікантов. Кількісно визначити внесок кожної із зазначених

причин в загальне число реєстрованих хронічних і гострих нефропатій на даний час не

представляється можливим.

За деякими даними в світі більше 10 мільйонів чоловік мають постійний контакт з речовинами,

володіють вираженою нефротоксичність. Частота зареєстрованих випадків гострої ниркової

недостатності близько 2 на 1000. На думку деяких дослідників приблизно 20% - наслідок

хімічних впливів, головним чином, лікарських засобів. Ліки є і основний, серед

інших хімічних чинників, причиною хронічних нефропатій. За деякими даними тільки

зловживання ненаркотичними аналгетиками лежить в основі третини випадків хронічної ниркової

недостатності. При цьому слід зазначити, що в половині виявлених випадків захворювань органу,

причини патології залишаються не з'ясованими. Не виключено, що патологія нирок виникає внаслідок

хронічних впливів екополютантов, виробничих шкідливостей (важких металів, органічних

розчинників і ін.) значно частіше, ніж прийнято вважати. Окремі спостереження підтверджують це

припущення. Так, серед осіб, які постійно піддаються впливу важких металів (свинцю,

кадмію) частота смертей від ниркової недостатності достовірно вище середньостатистичної.

1. Анатомо-фізіологічні особливості органу

Нирки надзвичайно складний орган, як в плані морфології, так і фізіології, основні функції

якого - екскреція продуктів метаболізму з організму (див. розділ "Виділення ксенобіотиків з

організму (екскреція) "), регуляція водного та електролітного балансу. Серед інших функцій: синтез

ферментів метаболізму вітаміну D, реніну, який бере участь в утворенні ангіотензину,

альдостерону, синтез деяких простагландинів і т.д.

Парний орган, що важить всього близько 300 грамів (менше 1% від маси тіла людини), отримує близько

25% хвилинного об'єму серцевого викиду крові. Кров доставляється до нефронах - функціонально

морфологічним одиницям нирок (близько 106 нефронів на нирку). Кожен нефрон складається з судинної

частини - приносить артеріоли, капілярного клубочка, виносить артеріоли; боуменовой капсули,

навколишнього судинний клубочок, в яку здійснюється фільтрація первинної сечі; системи

звивистих і прямих канальців (U-подібна структура прямого відрізка ниркового канальця називається

петлею Генле), що зв'язують боуменовой капсулу з сполучної і збиральної трубкою, за якими

сеча виділяється з органу.

Капілярний клубочок, оточений капсулою Боумена, це складно організований молекулярний

фільтр, що затримує речовини з молекулярною масою більше 40000 дальтон (більшість білків

крові), але проникний для більшості ксенобіотиків та продуктів метаболізму ендогенних речовин

( "Шлаки"). Приблизно 20% обсягу плазми крові, що протікає через нирки, переходить (фільтрується)

з капілярів в капсулу клубочка (180 літрів на добу). З утворюється фільтрату, в канальцях, назад

резорбируется в кров велика частина води, хлорид натрію, інші солі. завдяки тим, що відбувається

процесам, що виділяються з сечею токсиканти значно концентруються в певних відділах

нефрона (головним чином проксимальних відділах ниркових канальців) і інтерстиціальної тканини нирок.

В області судинного полюса ниркового клубочка в місці впадання в нього приносить артеріоли

розташовується околоклубочковий (Юкстагломерулярного) комплекс. Він формується з власне

юкстагломерулярних епітеліоїдних клітин, що утворюють манжету навколо приносить артеріоли,

спеціалізованих клітин "щільного плями" дистального відділу ниркового канальця (залягає в області

його анатомічного контакту з полюсом клубочка) і мезангіальних клітин, що заповнюють простір

між капілярами. Функцією комплексу є контроль артеріального тиску і водно-сольового

обміну в організмі, шляхом регуляції секреції реніну (регуляція АТ) і швидкості кровотоку по приносить

ниркової артеріолі (регуляція обсягу надходить крові в нирку). Показано участь комплексу в

патогенезі токсичних уражень нирок (див. нижче).

Оскільки основні транспортні та концентраційні процеси відбуваються в проксимальному відділі

канальців, саме цей відділ нефрона найбільш часто пошкоджується токсикантами. Крім того, процеси,

що проходять в проксимальних відділах ниркових канальців (реабсорбція води, секреторні процеси),

надзвичайно енергоємні, що робить їх дуже чутливими до ішемії.

В петлі Генле здійснюється подальша концентрація сечі завдяки механізму контротока.

Деякі речовини, наприклад аналгетики, сечовина, що не реабсорбуються в проксимальних канальцях, але

інтенсивно концентруються в петлі Генле. Найвища концентрація таких речовин відзначається в

канальців і збиральної трубці. Цей процес знаходиться під контролем антидіуретичного гормону. В

цьому ж відділі нефрона, завдяки секреції з крові надлишку або водневих, або амонійного іонів,

формується рН сечі.

Ще однією важливою функцією нирок, позначається на нефротоксичности ряду речовин, є їх

здатність метаболизировать ксенобіотики. Хоча інтенсивність метаболізму значно нижче, ніж в

печінки, тут визначаються ті ж ферментативні системи, і напруженість биотрансформации

досить висока. Рівень активності цитохром-Р450-залежних оксидаз найвищий в прямому відрізку

(Pars recta) проксимального відділу ниркових канальців, області особливо чутливою до токсикантів.

Хоча багато ксенобіотики одночасно метаболизируют з утворенням активних радикалів і в печінці і

в нирках, пошкодження органу, по всій видимості, обумовлено дією тієї частини загальної кількості

речовини, яка метаболізує саме в нирках.

Близькість метаболічних процесів, що протікають в печінці та нирках, обумовлює практично

однакову чутливість цих органів до багатьох ксенобіотиків (хлоровані вуглеводні,

токсини блідої поганки, паракват і ін.). Переважне ураження того чи іншого органу при

інтоксикації багато в чому обумовлено тим, яким шляхом речовина надійшло в організм (інгалаціонно,

парентерально, через шлунково-кишковий тракт), тобто, який з органів виявиться першим на шляху

розподіляється з потоком крові сполуки. Наприклад, при інгаляційному ураженні

чотирьоххлористим вуглецем в більшій мірі страждають нирки, при прийомі речовини per os - печінку.

Таким чином, висока чутливість нирок до дії токсикантів визначається:

Високою інтенсивністю ниркового кровотоку і чутливістю органу до гіпоксії;

Здатністю концентрувати ксенобіотики в процесі утворення сечі;

Зворотною резорбцией частини екскретіруемих ксенобіотиків в клітини епітелію ниркових канальців;

Біотрансформацією ксенобіотиків, що супроводжується в ряді випадків освітою

високотоксичних проміжних продуктів.

2. Характеристика нефротоксичної дії

2.1. механізми дії

Механізми нефротоксичності мають біохімічну, імунологічну і гемодинамическую природу.

Поразка органу багатьма токсикантами носить змішаний характер.

недостатності можуть бути віднесені до однієї з наступних груп:

преренальную;

ренальні;

Постренальной.

До числа преренальную причин відносяться патологічні стани, що призводять до порушення

гемодинаміки, що супроводжується зниженням гемоперфузія нирок (гіповолемія, шок і т.д.).

Ренальні причини патології обумовлені пошкодженням тканини нирок.

Постренальной причини пов'язані з закупоркою дистальних канальців нефрона і / або збірних

трубок патологічним секретом або агломератами токсичних речовин та їх метаболітів.

2.1.1. біохімічні механізми

Механізми нефротоксичної дії ксенобіотиків різноманітні і в той же час розвиваються по

досить загальним сценарієм. Минулий через фільтраційний бар'єр в клубочках токсикант

концентрується (приблизно в 100 разів) всередині канальців в силу реабсорбції більшої частини води,

градієнта концентрації або в силу процесів активної реабсорбції, ксенобіотики надходить в клітини

канальцевого епітелію і там накопичується. Нефротоксичність розвивається при досягненні

критичної концентрації токсиканта в клітинах.

Залежно від фізико-хімічних властивостей речовин, відбувається їх взаємодія з молекуламі-

рецепторами (мембранні структури, ензими, структурні протеїни, нуклеїнові кислоти), що входять в

структуру одного з клітинних компартментов: лізосом (аміноглікозиди та ін.), цитоплазми (важкі

метали - кадмій), рибосом, гладкого ЕПР і т.д., що і ініціює розвиток

токсичного процесу.

Для багатьох органічних сполук, етапу їх нефротоксичної дії передує етап їх

біоактивації проходить за участю ферментних, метаболизирующих систем. У механізмі

нефротоксичної дії багатьох ксенобіотиків (цефалоридин, пуромицин, амінонуклеозід, паракват,

чотирихлористий вуглець) важливу роль відіграє їх здатність ініціювати процес утворення в

клітинах вільних радикалів.

2.1.2. імунологічні механізми

Нефротоксичні процеси імунного типу, як правило, є наслідком двох основних

процесів: (1) відкладення в гломерулярних структурах нирок комплексу антиген-антитіло; (2) освіту

комплексних антигенів in situ, при взаємодії ниркових білків з токсикантом, з подальшою атакою

на них антитіл циркулюючих в крові. Оскільки антитіла та імунні комплекси - високомолекулярні

освіти, вони, як правило, не виявляються за межами гломерулярного апарату. В зв'язку з цим

імунні механізми можуть призводити до формування гломерулонефриту (наприклад, мембранозний

гломерулонефрит індукований солями золота, ртуті, d-пеніциламіном) або гострого

інтерстиціального нефриту (похідні пеніциліну), але не ураження епітелію ниркових канальців.

Точний механізм, за допомогою якого токсикант ініціює реакцію гіперімунною реакції,

приводить до ураження нирок в більшості випадків невідомий. Іноді ксенобіотики проявляють

властивості гаптенов (метицилін), формуючи якийсь власний антиген, або сприяють виходу в кров

в нормі прихованих антигенів. У деяких випадках гіперімунна реакція може бути наслідком

поликлональной активації імунокомпетентних клітин, як це має місце при нефропатіях,

викликаються золотом, ртуттю, пеніциламіном.

Пошкодження ниркової тканини відбувається шляхом реалізації певної ланцюга подій, характерною

для розвитку алергічних або аутоімунних процесів (див. розділ "Імунотоксичність").

2.1.3. гемодинамічні механізми

Порушення гемодинаміки є частою причиною розвитку токсичних нефропатій.

При гострому ураженні токсикантом ниркових канальців функції органу можуть порушуватися внаслідок

закупорки просвіту канальців продуктами розпаду клітин епітелію, ретроградного струму гломерулярного

фільтрату, підвищення тиску в капсулі Боумена, а внаслідок цього і крові в капілярної мережі

ниркового клубочка. Підвищення тиску крові в ниркових клубочках активує Юкстагломерулярного

апарат нирок, викликаючи гіперсекреція реніну. Місцевий ефект системи ренін-ангіотензин

детермінує артеріолярное предгломерулярний спазм, який тягне за собою, з одного боку,

припинення (або різке ослаблення) надходження крові в клубочок, припинення гломерулярної

фільтрації, а з іншого - ишемизацию ниркових канальців і їх вторинний некроз. пошкодження тканини

посилюється виходом в судинне русло таких біологічно активних речовин як тромбоксани,

ендотелін.

У тих випадках, коли обсяг гломерулярної фільтрації знижується більш ніж на 70%, еволюція

процесу в бік ниркової недостатності стає незворотною, ймовірно внаслідок того, що

первинно неушкоджені нефрони прогресивно втягуються в патологічний процес.

2.2. Прояви токсичної дії

Основними проявами ураження нирок токсикантами є:

Поява крові в сечі (гематурія) внаслідок пошкодження стінки капілярів клубочків;

Поява білка в сечі більше 0,5 г в добовій пробі (протеїнурія). Протеїнурія може бути

гломерулярного походження, при цьому в сечі виявляються переважно високомолекулярні

білки (понад 40000), і канальцевого - в сечі виявляються переважно низькомолекулярні білки

(Менше 40000). Гломерулярна протеїнурія вказує на руйнування клубочкового бар'єра кров-сеча;

канальцевая - на пошкодження проксимальних відділів ниркових канальців;

Зменшення кількості відокремлюваної сечі - менше 600 мл на добу (олігурія);

Підвищення в плазмі крові вмісту азотовмісних низькомолекулярних речовин, таких як

сечовина, креатинін, 2-мікроглобуліну і т.д. (Азотемія);

Загальний набряк, що у відсутності серцевої недостатності або цирозу печінки вказує на різке

Гіпертензія, що розвивається внаслідок гломерулосклероза.

Ці прояви комбінуються в певні синдроми. Основними синдромами, що розвиваються

в результаті гострих або хронічних інтоксикацій є:

Гостра ниркова недостатність, що характеризується гострим пригніченням функцій нирок з азотемією

і, часто, олігурією;

Хронічна ниркова недостатність - перманентне порушення функцій нирок з азотемією,

ацидозом, анемією, гіпертензією і рядом інших порушень;

Тубулоінтерстіціальний нефрит (гострий або хронічний) з різними ознаками канальцевий

дисфункцій (протеїнурія канальцевого типу, ацидоз сечі, втрата солей, зниження питомої ваги сечі і

Нефротичний синдром, що характеризується важкою протеїнурією (більше 3,5 г білка в добовій

сечі), гіпопротеїнемією, набряками, гіперліпідемією, гіперліпідуріей. Нефротичний синдром може

бути наслідком гломерулонефритів різних типів;

Швидкопрогресуючий гломерулонефрит, виявляється гематурією і олігурією, що приводить до

ниркової недостатності протягом декількох тижнів.

Речовини, що викликають формування окремих видів нефропатії представлені в таблиці 2.

Таблиця 2. Отруєння, що супроводжуються токсичної нефропатією

варіанти токсичної

нефропатії

токсиканти

Гостра ниркова

НЕДОСТАТНІСТЬ:

1. преренальную

2. постренальной

3. Ренальні причини

А. Гострий тубулярний

Б. Гострий

інтерстиціальнийнефрит

Антигіпертензивні препарати, сечогінні, проносні,

ерготамін

Бутадион, фторхінолони, бромкриптин і т.д.

Аманітін, фалоідін; важкі метали (ртуть, хром, миш'як);

галогеновані вуглеводні; гликоли (етиленгліколь); гемолітико

(Стибин, арсин і т.д.); антибіотики (цефалоспорин, аміноглікозиди і

т.д.); протипухлинні засоби (цисплатин і т.д.).

Алопуринол, цефалоспорини, індометацин. рифампіцин і т.д.

Хронічна

НИРКОВА

НЕДОСТАТНІСТЬ:

А. Інтерстиціальний

нефрит; гломерклосклероз

Б. Нефротичний

Метали (кадмій, свинець, берилий, літій); циклоспорин

Метали (ртуть, золото); каптоприл, героїн, D-пеніциламін

3. Коротка характеристика окремих нефротоксікантов

Нефротоксіканти надзвичайно широко використовуються в побуті і на виробництві. Так, органічні

розчинники є компонентами численних лаків, фарб, клеїв, миючих засобів, пестицидів

і т.д. Широке застосування в повсякденній діяльності знаходять важкі метали та їх сполуки. шляхи

надходження речовин в організм також різні: інгаляційний, черезшкірний, аліментарний. В умовах

виробництва найбільш частими є інгаляційні інтоксикації. Розчинники нерідко діють

і через шкіру. Для іншої частини населення найбільш характерним шляхом надходження нефротоксікантов

в організм є аліментарний, із зараженим продовольством, напоями.

3.1. метали

Багато важкі метали є вираженими нефротоксікантамі, ураження якими навіть у

малих дозах призводить до появи глюкозурії, аминоацидурии, поліурії. При важких отруєннях

металами формуються некротичні зміни в нирках, розвиваються анурія, протеїнурія, можливий

летальний наслідок. В експерименті, при введенні в організм тварин малих доз металів, що не

викликають клініку ураження, їх висока концентрація визначається в лізосомах ниркових клітин. це

зв'язування металів лізосомами може бути наслідком лизосомального ендоцитозу метал-протеідная

комплексів, аутофагії ушкоджених металами органел (наприклад, мітохондрій), зв'язування

металів липопротеидами мембран лізосом. При введенні високих доз токсикантів метали

визначаються і в інших органелах клітин.

3.1.1. свинець

В недалекому минулому свинець був частою причиною гострих і хронічних нефропатій. В

літературі описані численні випадки некрозу канальцевого епітелію внаслідок випадкового або

навмисного прийому великих доз солей свинцю. Випадки хронічної ниркової недостатності

реєструвалися у осіб, які брали алкоголь, який зберігався в судинах, що містили свинець, у робочих,

які постійно контактують з свинець-містять речовинами, у дорослих, в дитинстві перенесли гостру

інтоксикацію свинцевими барвниками і т.д. В даний час випадки ураження свинцем

реєструються значно рідше.

Хронічна свинцева нефропатія проявляється прогресивним тубулоінтерстіціальний нефритом,

який характеризується відсутністю протеїнурії і альбумінурії на початковому етапі формування

патології і виявляє себе при дослідженні швидкості гломерулярної фільтрації. накопичення

свинцю в тканини нирок, особливо в клітинах епітелію проксимального відділу канальців, супроводжується на

ранніх стадіях захворювання пошкодженням мітохондрій клітин і порушенням абсорбції функцій

клітин. Пізніше в ядрах цих клітин з'являються включення, утворені комплексами свинцю з кислими

протеїнами. Ці внутріядерні тільця, як правило, зникають у міру прогресування патології.

Патології нирок при свинцевої інтоксикації часто супроводжують гіпохромна анемія, гіпертензія,

нейропатії.

За допомогою хелатирующих агентів (ЕДТА або дімеркаптосукціната) вдається мобілізувати

кумуліруемий в тканинах свинець і прискорити тим самим його виведення з організму. Вміст свинцю в

сечі пацієнта більше 800 мкг в добовій пробі після внутрішньовенного введення ЕДТА в дозі 0,5 грам

вказує на високий вміст металу в тканинах організму.

3.1.2. кадмій

Хронічна інтоксикація кадмієм нерідко супроводжується розвитком прогресуючого

тубулоинтерстициального нефриту.

Поразки людей, як правило, є наслідком споживання контамінованої їжі або, в

виробничих умовах, інгаляції пилу, що містить кадмій. Епідеміологічні дослідження

серед осіб, професійно контактують з кадмієм, дозволили виявити високу частоту ниркової

патології. Описані випадки хронічної інтоксикації людей, які проживають в регіонах з високим

росте на грунтах з високим вмістом кадмію, відзначається захворювання (Ітаї-Ітаї), яке

проявляється анемією, руйнуванням кісткової тканини, порушенням функцій нирок (ураження епітелію

проксимальних канальців). Захворювання починається з виділення з сечею специфічних

низькомолекулярних білків, таких як 2-мікроглобуліну або ретинол-зв'язуючий протеїн, а також

кадмію, головним чином, у вигляді комплексу з білком металлотіоненіном. зв'язування кадмію

металлотіонеіном мабуть дозволяє захистити деякі органи від поразки. В той же час

саме в формі такого комплексу речовина захоплюється нирками і депонується в органі (період

напіввиведення кадмію з організму людини становить 10 - 20 років).

У осіб з початковими формами ураження нирок концентрація кадмію в сечі зазвичай становить понад

10 мкг на 1 г виділяється з сечею креатиніну.

При гострих інтоксикаціях кадмієм досить ефективним засобом виведення речовини з

організму є ЕДТА-Са, Na. При хронічній інтоксикації мобілізувати елемент за допомогою

наявних у розпорядженні лікаря комплексообразователей поки не вдається.

Механізм токсичної дії металу остаточно не встановлено. Мабуть, він полягає

у взаємодії металу з карбокси-, аміно-, SH-РУПП білкових молекул, порушення функцій

структурних білків і ензимів. Показано також, що, Сd багато в чому слід метаболічним шляхам Zn + 2 і

Вважають, що на молекулярному рівні механізм токсичної дії Сd також може бути обумовлений

його здатністю заміщати Zn і інші двовалентні іони в біологічних системах. дефіцит цинку

модифікує характер розподілу Сd і суттєво потенціює його токсичність.

3.1.3. ртуть

Гостра інтоксикація деякими неорганічними і органічними сполуками ртуті

супроводжується розвитком некрозу епітелію проксимального відділу ниркових канальців і ниркової

недостатності. Добре відомо, що прийом ртутних сечогінних в малих дозах супроводжується

зв'язуванням Hg2 + з ферментами клітинних мембран, що містять сульфгідрильні групи в молекулі і

які беруть участь в реабсорбції натрію, пригнічуючи їх активність. Введення препаратів в невиправдано високих

дозах може призвести до гострого гломерулонефриту з характерною протеїнурією і нефротичним

синдромом.

Діючи в помірних дозах, пари та солі ртуті можуть викликати різні субклінічні форми

порушення функцій нирок, що супроводжуються протеїнурією, екскрецією з сечею деяких

низькомолекулярних ензимів. У осіб з важкою професійної інтоксикацією ртуттю, як правило,

реєструється хронічний гломерулонефрит.

Для прискорення виведення речовини з організму використовують різні хелатирующие агенти.

Найбільш часто застосовують димеркапрол, Д-пеніциламін, дімеркаптосукцінат.

3.1.4. миш'як

Некроз канальцевого епітелію нирок - часте ускладнення гострого отруєння сполуками

тривалентного і пятивалентного миш'яку. Для прискорення виведення миш'яку з організму з успіхом

застосовують хелатирующие агенти з групи дитіол (2,3-димеркаптопропанол, унітіол і т.д.).

Отруєння арсином (AsH3) призводить до вторинного ураження нирок гемоглобіном, що виділяється в

плазму крові, внаслідок масивного гемолізу. Гостра ниркова недостатність, що розвивається при

цьому, є основною причиною загибелі отруєних. Застосування комплексообразователей при

інтоксикації цією речовиною недоцільно.

3.2. Технічні рідини

Цілий ряд технічних рідин, і серед них перш за все органічні розчинники, широко

використовувані в побуті і на виробництві, є потенційними нефротоксікантамі. Залежно від

дози речовини розвиваються легкі, що супроводжуються помірною протеїнурією, середнього ступеня

тяжкості і важкі, що протікають у формі гострого канальцевого некрозу форми ураження нирок.

Нерідко ураження нирок розвиваються у токсикоманів, ингалируют, з метою отримання

задоволення, клеї, барвники, що містять як розчинник толуол. Формується в даному

випадку симптомокомплекс нагадує синдром Фанконі (глюкозурія, протеїнурія, ацидоз і т.д.).

Субхронічне і хронічні інтоксикації вуглеводнями (бензини) можуть стати причиною

гломерулонефритів з характерним синдромом Goodpasture (швидко прогресуючий гломерулонефрит,

що супроводжується періодичними легеневими кровотечами і наявністю в крові антитіл до

гломерулярной мембрані).

Залежно від типу розчинника в патологічний процес крім нирок часто залучаються і

інші органи, головним чином печінку, кров, нервова система.

3.2.1. етиленгліколь

Етиленгліколь - двоатомний спирт (СН2ОН-СН2ОН) - входить до складу різних рецептур антифризів

і гальмівних рідин. Отруєння речовиною можливі тільки при прийомі його всередину (як

сурогату алкоголю) і призводить до гострого ураження нирок. Абсолютно смертельна доза для людини -

Речовина швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Найбільша кількість накопичується в

печінці та нирках, де ксенобіотик піддається біологічному окисленню з утворенням гліколат,

гліоксалатов, оксалатів, які, в основному, і ініціюють розвиток токсичного процесу. період

полуелімінаціі речовини становить близько 3 годин. Протягом 6 годин після прийому 100 мл спирту в

організмі утворюється близько 70 мл токсичних речовин. Сам етиленгліколь і продукти його метаболізму

виділяються з організму повільно і визначаються в крові близько доби.

Діючи цілої молекулою етиленгліколь проявляє властивості типового неелектроліту, надаючи

седативно-гіпнотичну дію (див. "Нейротоксичність"). Утворені в процесі метаболізму

альдегіди і органічні кислоти (зокрема щавлева кислота) викликають метаболічний ацидоз (у

важких випадках - рН крові менше 6,9), пригнічення тканинного дихання, освіта в тканинах кристалів

нерозчинного у воді оксалату кальцію і гипокальциемию. Ці явища лежать в основі ураження

внутрішніх органів особливо чутливих до зміни властивостей внутрішнього середовища і дефіциту енергії -

ЦНС і нирок.

Ознаки ураження нирок, як правило, розвиваються на 2 - 3 добу інтоксикації (слідом за періодом

мозкових явищ). У вкрай важких випадках відзначається олігурія; в сечі визначаються еритроцити,

білок, кристали щавлевокислого кальцію. На 8 - 14 добу при явищах уремії потерпілі можуть

загинути. У загиблих при розтині відзначаються значні зміни в нирках: дегенерація епітелію

звивистих канальців, дрібні крововиливи в паренхіму органу. У ниркової тканини при мікроскопії видно

кристали оксалатів, механічно травмують орган.

Комплексна терапія отруєння серед інших заходів передбачає раннє введення

постраждалим етилового спирту з розрахунку до 1г / кг (через рот або внутрішньовенно) з подальшим повторним

введенням речовини протягом 3 - 4 діб. Цим забезпечується конкурентна пригнічення процесу

біотрансформації етиленгліколю. В експерименті, з метою лікування ураження, випробуваний інгібітор

алкогольдегідрогенази 4-метілпірозол.

4. Оцінка нефротоксичности ксенобіотиків

Нефротоксичность речовин оцінюється в ході гострих підгострих, хронічних токсикологічних

експериментів. Бажано досліди виконувати на декількох видах лабораторних тварин. В ході

дослідження, для оцінки функціонального стану нирок, використовують методи, що широко застосовуються і в

клінічній практиці.

В ході скринінгу ксенобіотиків з успіхом використовують такі тести, як визначення щільності сечі,

Важливо мати на увазі, що жоден з цих тестів не дозволяє однозначно судити про що розвивається

ниркової патології. У ряді випадків, виявлені порушення просто відображають фізіологічні реакції

органу на інші несприятливі впливу.

До числа найбільш простих і часто виконуваних досліджень, що дозволяють більш виразно

судити про механізм пошкодження, відноситься креатиніновий тест. При зниженні швидкості гломерулярної

фільтрації рівень креатиніну в плазмі крові зростає. При інтерпретації тесту необхідно

враховувати нелінійний характер залежності "вміст креатиніну - недостатність фільтрації". так,

проба ставати чітко позитивної при зниженні швидкості фільтрації більш ніж на 30 - 50%.

Більш чутливими є методи визначення величини кліаренса креатиніну, інуліну,

мічених ізотопами ксенобіотиків. Однак ці тести складні і не можуть бути використані для

проведення рутинних досліджень. Більш того, на ранніх стадіях патології, коли компенсаторні

процеси забезпечують функціонування органу (пошкоджено до 50% паренхіми нирок), показники

кліаренса речовин виявляються просто не інформативними.

Поява білка в сечі - часто найбільш чутливий ознака токсичного пошкодження нирок. З

високомолекулярного (наприклад, альбуміну), для розпізнавання гломерулярної патології, і

низькомолекулярного (наприклад, 2-мікроглобуліну, ретинол-зв'язуючого білка), для виявлення

ушкоджень проксимальних канальців.

Вивчення співвідношення вмісту в сечі низько- і високомолекулярних білків дозволяє виявити

здатність токсикантів переважно викликати нефропатії канальцевого або гломерулярного типів.

Поява в сечі ниркових ензимів свідчить про пошкодження паренхіми органу. Одним із

ацетілглюкозамінідази. Активність ензиму в ниркової тканини висока, він стабільний в сечі, має високу

молекулярну масу, що виключає можливість його екстраренального походження. зазначені

обставини забезпечують надійність тесту.

Токсична пошкодження ниркової тканини супроводжується появою в сечі її структурних

компонентів, що володіють антигенними властивостями. Розроблено методики імунного визначення

карбоангідрази, аланінамінопептідази і т.д. Поява ниркових антигенів в сечі, як правило,

свідчить про гострий процес в нирках.

5. Виявлення __________ токсичних уражень нирок у людини

Діагностика гострих токсичних нефропатій ґрунтується на клінічних та лабораторних даних.

В ході планових обстежень осіб, що контактують з потенційними нефротоксікантамі, для

протеинурию, ензімурію, екскрецію ниркових антигенів.

У отруєного необхідно: вивчити хімічний склад сечі; провести її мікроскопію; оцінити

швидкість гломерулярної фільтрації за показниками концентрації креатиніну, сечовини в крові,

кліаренса креатиніну, інуліну, мічених ізотопами з'єднань; визначити стан канальцевий

функцій (концентраційну здатність, протон-видільну здатність, кліаренс фосфатів і т.д.).

В особливо складних випадках показано радіографічне і радіоізотопне дослідження нирок,

мікроскопічне, електронно-мікроскопічне, иммунофлюоресцентное вивчення біоптатів нирок.

В даний час, в силу поширеності елементарних гігієнічних заходів,

захищають людину від масивних впливів токсикантів, значно частіше доводиться стикатися

з субклиническими формами ниркової патології хімічної етіології, що проявляються легкої

протеїнурією, ензімуріей і т.д. Ці ниркові ефекти, які свідчать про недостатність

заходів з профілактики ураження нефротоксікантамі на виробництві, в ряді випадків

відображають початкові явища прогресуючої патології, можливо виявити лише за допомогою

технічно складних прийомів і дорогого прецизійного обладнання.

Велике значення в діагностиці токсичних нефропатій має опитування обстежуваного. В ході опитування

необхідно з'ясувати чи міг або мав обстежуваний контакт з токсикантами, якими, коли і як довго.

При цьому слід враховувати, що інтоксикація може бути наслідком прийому нефротоксичних ліків

(Антибіотики, аналгетики), споживання зараженої води і їжі, впливу токсикантів в побуті і на

виробництві (розчинники, метали), токсикоманії та т.д. Необхідно пам'ятати, що ураження нирок

може виникнути при дії токсикантів в дуже малих дозах в осіб з різного виду патологією або

контактують з іншими токсичними речовинами (наприклад, гостра ниркова недостатність може

розвинутися під впливом дуже малих доз чотирихлористого вуглецю у осіб, що приймають барбітурати -

явище синергізму).

Діагноз токсичних нефропатій може бути поставлений на основі досліджень, що дозволяють

виявити специфічні ознаки інтоксикації. Так, хронічне отруєння свинцем супроводжується

порушенням синтезу гемоглобіну; супутні нефропатії порушення з боку печінки і ЦНС -

ознака інгаляційного ураження галогеновані вуглеводнями; характерні ознаки ураження

нервової системи можуть дозволити виявити отруєння ртуттю.

Діагностика токсичних нефропатій значно полегшується, якщо в біоматеріалу (сечі, крові,

промивних водах, біоптатах і т.д.) вдається визначити підвищений вміст токсикантів. В

залежно від токсікокінетіческіх властивостей речовини час, протягом якого токсикант або його

метаболіти визначаються в організмі, варіює в дуже широких межах від декількох годин

(Сірковуглець) до тижнів і навіть років (важкі метали: свинець, кадмій).