Мозаїцизм - наявність в одному організмі ліній клітин з різним хромосомним набором. У більшості випадків мозаицизм стосується статевих хромосом і виникає внаслідок помилки при подвоєнні або розбіжності хромосом під час одного з поділів клітин на ранній стадії ембріогенезу. При нормальному митозе хромосоми подвоюються, і кожна з утворених в результаті поділу отримує повний їх набір. Мозаїцизм виникає при нерозходженні хромосом або порушення їх міграції до полюсів клітини (анафазного лагу). Як правило, чим більше частка клітин з аномальним хромосомним набором, то все більше виражений аномальний фенотип. У свою чергу, чим раніше в процесі ембріонального розвитку виникає мозаїцизм, тим частка клітин з аномальним хромосомним набором більше.

66. Яка причина хімеріама?

Слово «химера» взято з грецької міфології. Гомер описав це казкова істота з головою лева, тілом козла і хвостом дракона. Цитогенетики називають хімерізмом наявність в одному і тому ж організмі двох і більше ліній клітин, що походять від різних зигот. Найчастіше хімерізм виникає внаслідок змішування клітин крові різнояйцевих різностатевих близнюків. В цьому випадку химерний! організм має каріотип 46, xx / 46, xy. Причиною хімерізма може бути і потрапляння клітин нежиттєздатного близнюка до життєздатної. Рідше має місце інкорпорація двох зигот в один ембріон.

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ: РИЗИК ПОВТОРЕННЯ СПАДКОВИХ ДЕФЕКТІВ

Якщо Хромосомний мозаїцизм, хімеріама є обоє батьків, ризик його повторення дорівнює 25%.

Число вже наявних у даній батьківської пари хворих дітей ролі, не грає. Так як кожна Процес виношування зародка в організмі жінки або самок живонароджених тварин, що включає запліднення, переміщення заплідненого яйця по яйцепроводу, імплантацію в стінку матки, ріст і розвиток плода за рахунок поживних речовин, одержуваних від матері через плаценту; завершується пологами.

Ризик амиотрофии Дюшенна у дитини при носійстві у матері - 25%. Спадкові захворювання. Обумовлені хромосомними або генними мутаціями, які проявляються порушенням обміну речовин або вадами розвитку (напр., Хвороба Дауна, фенілкетонурія).

У всіх хворих синдромом Дауна слід визначати каріотип, щоб виключити спадкову транслокацию 21-ої хромосоми, так як вона супроводжується високим ризиком повторного народження хворої дитини ^ тієї ж батьківської пари.

67. Який ризик передачі рецессивно успадкованого захворювання, якщо батьки є двоюрідними або троюрідними братом і сестрою?

Двоюрідні брат і сестра можуть бути носіями більш одного рецессивно успадкованого захворювання. У них 1/8 генів ідентична, тому дитина виявиться гомозиготних по 1/16 генних локусів. У троюрідних брата і сестри ідентична тільки 1/32 генів. Ризик народження дитини з важким або смертельним спадковим дефектом в шлюбі двоюрідних сестри і брата дорівнює 6%, троюрідних сестри і брата - 1%.

Надіслати свою хорошу роботу в базу знань просто. Використовуйте форму, розташовану нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань в своє навчання і роботи, будуть вам дуже вдячні.

Розміщено на http://www.allbest.ru/

реферат

з біології

По темі: Статеві хромосоми. хромосомний мозаїцизм

Мамедлі Кяна

Термін «хромосома» вперше був запропонований В.Вальдейером в 1888 р, виходячи з їх здатності інтенсивно фарбуватися основними барвниками в процесі мітотичного поділу. Більш докладне вивчення і опис хромосом було пов'язано з відкриттям мітотичного поділу завдяки дослідженням Р.Руссова (1871), І.Д.Чістякова (1873), Е.Мейзель (1873), Е.Страсбургера (1879) та інші. Безпосереднє ж вивчення і замальовка хромосом з живого матеріалу було здійснено набагато раніше, а саме в 1848 році, при дослідженні німецьким ботаніком В.Гофмейстером пилку традесканції.

Вивчення хромосом людини почалося з робіт В.Флеммінга (1882), коли при вивченні мітозу в рогівці ока, йому вдалося виявити так звані хроматоідние тільця.

Всі успадковані ознаки людини записані за допомогою генетичного коду в макромолекулярной структурі ДНК. Довга молекула ДНК, що містить множинну лінійну групу генів називається хромосомою. Кожна хромосома містить одну безперервну молекулу ДНК, має певний генний склад і може передавати тільки їй притаманну спадкову інформацію. Завдяки застосуванню як класичних, так і сучасних методів досліджень, показали універсальність їх як генетично складних успадкованих одиниць, що зустрічаються у вірусів, рослин і тварин. Правила сталості числа, парності, індивідуальності та безперервності хромосом, складну поведінку хромосом при мітозі і мейозі давно переконали дослідників в тому, що хромосоми грають велику біологічну роль і мають пряме відношення до передачі спадкових властивостей. Хромосомний набір (каріотип) людини включає 22 пари аутосом і 2 статеві ХХ (у жінок) або ХУ (у чоловіків) - хромосоми. Роль хромосом у передачі спадкової інформації була доведена завдяки:

1) відкриття генетичного визначення статі;

2) встановлення груп зчеплення ознак, відповідних числу хромосом;

3) побудови генетичних, а потім і цитологічних карт хромосом.

Відомо, що хромосоми, що становлять одну гомологичную пару, цілком подібні один одному, але це справедливо лише щодо аутосом. Статеві хромосоми, або гетерохромосоми, можуть сильно відрізнятися між собою як по морфології, так і по укладеній в них генетичної інформації. Поєднання статевих хромосом у зиготі визначає стать майбутньої організму. Велику з хромосом цієї пари прийнято називати Х-хромосомою, меншу У-хромосомою.

У всіх ссавців, в тому числі людини, у дрозофіли і багатьох інших видів тварин, жіночі особини в соматичних клітинах мають дві Х-хромосоми, а чоловічі - Х- і У-хромосоми. У цих організмів всі яйцеві клітини містять Х-хромосоми, і в цьому відношенні всі однакові. Сперматозоїди у них утворюються двох типів: одні містять Х-хромосому, а інші У-хромосому, тому при заплідненні можливі дві комбінації:

1. Яйцеклітина, що містить Х-хромосому, запліднюється сперматозоїдом теж з Х-хромосомою. У зиготі зустрічаються дві Х-хромосоми, з такою зиготи розвивається жіноча особина.

2. Яйцеклітина, що містить Х-хромосому, запліднюється сперматозоїдом, що несе У-хромосому. У зиготі поєднуються Х- і У-хромосоми, з такою зиготи розвивається чоловічий організм.

Пол, який має обидві однакові статеві хромосоми (2А + ХХ), називається гомогаметний, так як всі гамети однакові, так як всі гамети однакові, а підлога з різними статевими хромосомами (2А + ХУ), при якому утворюються два типи гамет, називається гетерогаметним. Як згадано вище у людини, чоловіки гетерогаметних, а жінки гомогаметний.

В даний час встановлено, що у всіх організмів стать визначається спадковими факторами і детермінується в момент злиття гамет. Єдиний виняток становить морський черв'як Боннель, у якого стать визначається зовнішнім середовищем. Його самка має величину сливи з довгим хоботом, самці ж мікроскопічних розмірів. З яйця Боннель розвиваються личинки, які з однаковим успіхом можуть стати як самками, так і самцями. Якщо личинка сяде на хобот до самки, то під дією якихось гормонів, що виділяються самкою, вона перетворюється в самця, але якщо личинці не зустрінеться доросла самка, вона сама перетвориться на самку.

Мутації - зміни, що виникли в генетичної інформації клітини. Існують три види мутації:

1. Геномні - мутації, що стосуються числа цілих хромосом в геномі

2. Хромосомні - мутації, що стосуються ділянок всередині однієї хромосоми

3. Генні - мутації, що відбуваються всередині одного гена

Розглянемо один з видів геномної мутації - Хромосомний мозаїцизм.

Мозаїцизм - це патологічна форма об'єднання різних генетичних матеріалів. Найбільш часто форми мозаїцизму провокують мутації і вплив на що ділиться клітку. Причини даної патології дуже різноманітні, а деякі навіть недостатньо вивчені. Як і будь-яка мутація, мозаицизм може мати різні наслідки, що залежить від його форми. Потрібно позначити, що патологія ця досить рідко, що зустрічається, але веде до різноманітних наслідків.

Мозаїцизм має походження з Франції і бере основи від слова мозаїка. Від латинського «мусівум», що позначає присвячене музам. Таке явище формується при наявності в клітинах двох різних видів генів, клітин різного генотипу. З міфології є подібність такого істоти, називається воно химерою і зібрано з кількох різних тварин. Цей образ є прототипом мозаїцизму, який походить від декількох генотипів.

Мозаїцизм може виникати в статевих клітинах, при безпосередньому на них вплив несприятливих факторів. При цьому мутація успадковується рандомно, порушуючи традиційне Менделівська успадкування. Це веде до того, то патологія виявляється не у всіх дітей хворих батьків, а вибірково. Соматичні також можуть піддаватися мозаїцизму, але він не передається в поколінні, оскільки соматичні хромосоми не є носіями генної інформації для поколінь, вони впливають на життя свого носія при їх прояві. Мозаїцизм хромосомний поширений при аномальних патологіях статевих хромосом. При цьому дає свої окремі ознаки різних музичних захворювань. хромосоми мозаицизм геномної мутація

Причини. Причини мозаїцизму завжди мають свої негативні наслідки або наслідки. Для їх розуміння потрібне елементарне знання молекулярної біології і підвидів ділення клітин. Генетичний мозаицизм нерідко може проявиться при мейозі, розподілі, яке веде до формування гаплоїдних, тобто тих хто має половинний набір клітин. При цьому відбувається звичайне подвоєння матеріалу в першим циклі ділення, а в наступному не відбувається. Але в окремих випадках може статися значний збій якийсь із фаз мейозу, що призведе до патологічного поділу клітин.

Причин мутацій, що ведуть до мозаїцизму може бути безліч, серед них і шкідливі звички, і всілякі підвиди випромінювань, і вплив мутагенів. Якщо мутація здійснюється на стадії зиготи, як злитих клітин на плід, а якщо в статевих хромосомах, то вплив може бути на всіх дітей. Але на профазі мейозу не закінчується небезпеки в появі проблем з розподілом, при розбіжності хромосом також можливі казуси, що ведуть до подібних форм патологій. Таке неправильне розподіл хромосом відбувається в клітинному ядрі, адже саме воно відповідає за відтворення клітин.

Залежно від часу походження мутації, мозаицизм може зачіпати і весь плід, а може зачіпати лише один із зародкових листів. Тобто вразити лише екто-, мезо- або ендодерму. Це призведе в подальшому до того, що мозаїцизм виявиться тільки у всіх утвореннях з того листа.

Плацентарний мозаїцизм формується у випадках трисомії зиготи по одній з пар хромосом, коли якась та пара потроїлася. Це називається анеуплоїдія, оскільки хромосомний набору не кратний гаплоидному. При цьому після трисомії частина клітин при виправленні помилок залишилися нормальними, а частина потроєння. Це призведе до того, що трофобласт, за допомогою якого живиться плід, матиме відмінний від плоду набір хромосом.

Симптоми. Немає окремих характерних симптомів для мозаїцизму, вони різноманітні і сильно варіюють від виду мутацій і зазнали цього клітин. Вони можуть виражатися в різноманітних хромосомних захворюваннях або ж бути абсолютно нешкідливими.

Лікування. Мозаїчні патології невиліковні в силу видозміненого генотипу, але все ж поліпшити багато симптомів можливо і робити це необхідно. Важливим є усвідомлення, що таких батьків треба обстежити у генетиків і такі патології попереджати за допомогою кабінетів сімейного планування, зокрема при наявності проблем з однією дитиною.

Мозаїцизм хромосомний має в своїй структурі безліч генетичних синдромів. Мозаїчна синдром Клайнфелтера виявляється у чоловіків, як правило виявляється слабше повноцінний форми хвороби. При цьому у них подвоюється, а іноді і потроюється хромосома Х, що нерідко веде до женоподобности, безпліддя і проблем по частині чоловічого здоров'я. Гермафродит також нерідко має мозаїчну природу і проявляється народженням дитини з різними ознаками статей, наприклад внутрішні статеві органи чоловічі, а зовнішні жіночі. Бувають і інші більш несприятливі сукупності. Синдром Шерешевського-Тернера проявляється у дівчаток з нульовою Х хромосомою і веде до безпліддя, відсутності вираженості вторинних статевих ознак і складок на шиї. Мозаїчна форма синдром Дауна також набагато легше свого повноцінного побратима, але має ті ж симптоми: гальмування розвиток, особливий зовнішній вигляд, додаткові патології внутрішніх органів. Визначення музичних форм утруднене, оскільки потрібно переглянути не одну клітку. Прояви також варіюють від ступеня пенетрантности генів. Саме тому між статевими генетичними синдромами і здоровими людьми є безліч перехідних форм, які мають високі шанси мати потомство.

Розміщено на Allbest.ru

подібні документи

Хромосомна теорія спадковості. Генетичний механізм визначення статі. Поведінка хромосом в мітозі і мейозі. Класифікація хромосом, складання ідіограмма. Методи диференціальної забарвлення хромосом. Структура хромосом і хромосомні мутації.

реферат, доданий 23.07.2015


Хромосомний мутагенез і чинники що його викликають. Хромосоми людини і основні типи структурних. Спонтанний хромосомний мутагенез. Специфічність і особливості хімічного мутагенезу. Культивування крові, приготування препаратів хромосом.

дипломна робота, доданий 14.09.2003


Система зашифровуваної спадкової інформації в молекулах нуклеїнових кислот у вигляді генетичного коду. Сутність процесів ділення клітин: мітозу і мейозу, їх фази. Передача генетичної інформації. Будова хромосом ДНК, РНК. Хромосомні захворювання.

контрольна робота, доданий 23.04.2013


Дослідження історії появи, походження, еволюції та особливостей будови Y-хромосом, статевої хромосоми людини та інших ссавців, яка є лише у особин чоловічої статі. Аналіз ймовірності зникнення Y-хромосоми внаслідок мутації.

реферат, доданий 15.09.2011


Хромосоми, їх будова, видова специфічність, каріотип. Роль хромосом в явищах наслідування. Форми хромосом на стадії метафази. Мейоз як цитологічна основа освіти і розвитку статевих клітин. Зчеплене з підлогою спадкування, транскрипція ДНК.

реферат, доданий 19.03.2010


Структура ДНК. Освіта зв'язків в молекулі ДНК. Відкриття хромосом еукаріот. Поняття, фази і роль мітозу. Поняття і стадії мейозу. Поняття і елементи кариотипа. Спадковість і мінливість. Передача генетичної інформації від батьків до нащадків.

реферат, доданий 23.10.2008


Генний і хромосомний рівні організації спадкового матеріалу. Спосіб запису інформації про послідовність амінокислот у білку за допомогою послідовності нуклеотидів ДНК. Характеристика ядерного генома людини. Будова метафазних хромосом.

контрольна робота, доданий 09.08.2013


Особливості визначення статі - сукупності морфологічних, фізіологічних, біохімічних, поведінкових та інших ознак організму, що забезпечують репродукцію. Аналіз первинних і вторинних статевих ознак. Аномалії поєднання статевих хромосом.

презентація, доданий 19.05.2010


Опис хромосомних хвороб - великої групи вроджених спадкових хвороб. Аномалії хромосом, пов'язані з порушенням плоїдності, зі зміною структури і кількості хромосом. Синдром Дауна, Шерешевського-Тернера, "котячого крику", Видемана-Беквита.

презентація, доданий 19.12.2014


Спадкова інформація, поняття хромосоми. Наслідки зміни числа хромосом в каріотипі людини. Процедура визначення каріотипу. Хромосомна теорія спадковості, генетика статі. Явище успадкування, зчепленого з підлогою. Хромосомні хвороби.

Якщо ви до цих думаєте, що у всіх клітин вашого організму однаковий геном, то поспішаємо вас розчарувати. Є ймовірність, що у індивідуума годі й шукати і двох клітин з повністю ідентичною ДНК. Чи загрожує це чимось, чому вчені з ентузіазмом вивчають мозаицизм, і як бачить майбутнє цієї області відомий дослідник геномних варіацій з лабораторії при Клініці Мейо ( Mayo Clinic), Чия група нещодавно опублікувала нову статтю по цій темі?

В організмі дорослої людини приблизно 10 14 клітин двохсот різних типів. З давніх-давен вважалося, що геноми всіх клітин однакові, а відмінності в їх зовнішності і функціях визначаються набором «працюють» генів. Однак навіть на перший погляд все не так просто. У статевих клітинах набір хромосом половинчастий, а геном імунних клітинзмінюється після V (D) J-рекомбінації, щоб закодувати безліч варіабельних ділянок імуноглобулінів В-лімфоцитів і Т-клітинних рецепторів на Т-лімфоцитах.

Зараз же вчені виступають з ще більш радикальним заявою. Можливо, зі ста трильйонів клітин бракуватиме і двох з повністю однаковим геномом - через мутації, що накопичуються в ембріогенезі і протягом життя організму.

Хоча, в цілому, ДНК реплікується з досить високою точністю, полімераза іноді помиляється і вставляє або неправильний нуклеотид, або неправильне їх кількість. Частота таких помилок - приблизно одна на кожні 100 000 нуклеотидів. Начебто число не здається великим, але ви тільки подумайте, скільки це помилок на наш величезний геном! На щастя, переважна кількість таких дефектів виправляється завдяки невтомній праці систем репарації ДНК. Але деякі помилки реплікації все ж вислизають від цього нагляду і стають постійними мутаціями.

За мінімальними оцінками, тільки однонуклеотидних замін на весь геном здорового індивідуума виявиться більше 10 16. Крім того, варіабельність генома зачіпає і великі його ділянки - більші, ніж одне нуклеотидну основу, - наприклад, вставки або делеції ( indels) Або варіації кількості копій генів ( CNV). Скільки ж тоді всіх мутацій в одній людині? Схоже, ця цифра просто величезна.

Що ж, генетичний матеріал всіх клітин організму різниться, і кожна клітина ніби грає роль окремого пазла в загальній картинці генома? І кожна людина генетично «мозаїчний»? Виходить, що так, і це нормальне явище, а саме слово « мозаицизм»- усталений науковий термін. Традиційно під ним розуміють співіснування всередині одного організму як мінімум двох ліній клітин з различающимся геномом, що зустрічаються і серед соматичних, і серед зародкових клітин (рис. 1).

Малюнок 1. Що ж таке мозаицизм?У популяції нормальних клітин ( з зеленими ядрами) Відбувається щось, що веде до мутації в одній клітці, - тепер у неї схематично червоне ядро. Через деякий кількість циклів ділення популяція складається з нащадків мутований клітини і нормальних клітин, що виглядає дійсно як мозаїка.

Хоча життя багатоклітинного організму і починається з однієї клітини, з самих перших поділів в ДНК закрадаються мутації. Навіть при появі на світ немовля вже є генетичним мозаїки - не кажучи вже про дорослу людину.

« Вже при народженні мутацій в кожній клітині дуже багато - причому це як нові мутації, що з'явилися в процесі преімплантаціі і ембріогенезу, так і успадковані від батьків, - розповідає "біомолекул" Олексій Абизов, фахівець з геномних варіацій з Клініки Мейо. - Вивчення індивідуального "мозаікóма" - сукупності всіх музичних змін геному окремої людини - це не простий науковий інтерес, а нагальна потреба. Така інформація допоможе краще зрозуміти і стан здоров'я окремого індивідуума, і, можливо, навіть знайде застосування в клінічній практиці».

Випускник МФТІ, д. Ф.-м. н., з 2014 року керує науковою лабораторією в Клініці Мейо, асистент-професор в медичному коледжі при Клініці Мейо, запрошений професор в університеті Міннесоти і Єльському університеті. Спеціалізується на геномних варіаціях (зокрема, на мозаїцизм) і їх зв'язку з хворобами людини.

Вибрані публікації:

• (Science, 2018);
• (Science 2017);
• (Genome Res 2017);
• Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells, (Nature, 2012);
• Genomic Mosaicism in Neurons and Other Cell Types (Humana Press 2017).

Мозаїчність унікальна для кожного - причому часто і відстежити її важко, не те що передбачити результат. Її клінічні прояви залежать від безлічі факторів, деякі з яких ми і розглянемо нижче, уважніше зупинившись на мозаїцизм в ембріогенезі і трохи поговоривши про мозаїцизм в дорослому організмі.

Мозаїцизм виявлений і у багатьох інших видів тварин, крім людини. Наочний же приклад мозаїцизму - деякі випадки гетерохромії райдужки очей (рис. 2).

Малюнок 2. Гетерохромія райдужки в деяких випадках виникає саме через мозаїцизму.Буває вона і у людей, і у тварин. На малюнку представлений випадок повної гетерохромії, коли колір очей повністю різниться.

Витоки вивчення мозаїцизму: народження концепції

Епоха досліджень цього явища почалася більше 120 років тому - задовго до відкриття ДНК. Саму концепцію мозаїцизму (без введення терміна) в 1895 році запропонував Альфред Блашко при обговоренні походження лінійного епідермального невуса (вродженого пофарбованого пігментної плями, Трохи виступає над шкірою і витягнутого в лінію) і т.зв. ліній Блашко, які, як неважко здогадатися, назвали в його честь. Те, що він був дерматологом, не дивно: шкіра - наочний і легкодоступний для дослідження орган, - і його майбутні колеги згодом активно вивчали варіації генома клітин шкіри.

Сам термін запропонував німецький зоолог Валентин хайкери в 1904 році при описі «мозаїчно-подібного розподілу» характеристик різних частинтіла. Генетики рослин і зоологи в наступні роки використовували взаємозамінні терміни «мозаїчності» і «секторального хімерізма».

Дерматологи ж роботу Альфреда Блашко благополучно забули на півстоліття: згадки з'явилися лише в двох голландських підручниках, один з яких згодом перевели на німецький. Про дослідника знову згадали лише в 70-х роках. Роберт Джексон і Рудольф Хеппл незалежно один від одного в 1976 році виявили його роботу і лінії Блашко, і другий запропонував пов'язати ідею з інактивацією X-хромосоми в ембріогенезі. Незабаром після цього концепція мозаїцизму міцно увійшла в професійне життя дерматологів.

У 1983 році, з розвитком технологій, Хуан Хемке ( Juan Chemke) З колегами побачив мозаїчну форму трисомії 18, при якій частина клітин містять по дві 18-х хромосоми, а частина - по три. Пізніше мозаицизм був зафіксований при різних шкірних захворюваннях.

Зараз мозаицизм вивчається дуже активно, причому науковцями керує не тільки прикладний інтерес. « Давно було зрозуміло, що мозаїчність може мати фундаментальне значення для розуміння того, як працює наш організм. Але вивчення цього процесу, крім очевидного ставлення до здоров'я, представляє естетичний науковий інтерес. Вивчати мозаицизм клітини, цієї мінімальної одиниці життя, ще й надзвичайно захоплююче», - ділиться Олексій Абизов.

Звідки береться соматический мозаицизм?

У появі соматичного мозаїцизм в нормальних клітинах можуть бути «винні» такі молекулярні механізми:

Які бувають структурні варіанти при мозаїцизм?

• SNV(Single Nucleotide Variant) - однонуклеотидні варіанти, коли відбувається зміна одного нуклеотиду в певному положенні.
• Indels (in sertion or del etion) - коротка вставка або видалення в геномі.
• MEI (Mobile Element Insertion) - вставка ретротранспозонов в геном, у людини це ALU, LINE1, HERV і SVA.
• CNA (Copy Number Alteration) - це хромосомна перебудова, коли частина генома виявляється з більшою або меншою кількістю копій в порівнянні з іншими геномними областями у того ж об'єкта дослідження. Термін частіше використовується для опису масштабних соматичних змін в геномі, але можна застосувати до будь варіацій, які більше indels.
• LOH (Loss of Heterozygocity) - утратагетерозіготності. Це втрата одного варіанта гена в тій ділянці генома, який в нормі був гетерозиготних, тобто містив два варіанти одного гена.
• інверсія- хромосомна перебудова, коли ділянку генома перевертається на 180 градусів.
• транслокация- перегрупування, яка веде до з'єднанню ДНК двох різних хромосом.
• хромосомна анеуплоїдія- зміна кількості копій хромосоми або її плечей.
• Мультіплоідія- глобальна зміна плоїдності геному.

Малюнок 3. Генетичні варіації в організмі людини - з чого складається їх загальна сума? Червона горизонтальна стрілкана малюнку - временнáя шкала від зиготи до смерті. Бічні входять стрілки- накопичення різних варіацій протягом життя: варіації клітин зародкової лінії ( GV), Варіанти de novo (DNV), Постзіготіческіе варіації ( PZV) І мікрохімерізма, наявність невеликої кількостіклітин від іншого організму, ( MC). Бічні вихідні стрілки- процеси, що призводять до зменшення генетичного розкиду: ревертантний - зворотний - мозаїцизм ( RМ), Коли клітина повертається в нормальне стану через зворотній мутації патологічного варіанту / мутації, і виснаження клітин з генетичними варіаціями ( CD). Разом, загальна кількість генетичних змін в соматичній клітині можна записати наступним рівнянням: SUM = GV + DNVs + PZV + MC - RM - CD. Детальніше про GWAS розказано в розділі « Клінічні наслідки після народження: мозаицизм - це добре чи погано?».

Мозаїцизм в ембріогенезі - що нам відомо?

Серйозні хромосомні аномалії на ранніх стадіяхембріогенезу у людини зустрічаються дуже часто. Однак розуміння того, як і з якою швидкістю це відбувається, досить обмежена. Проводили дослідження на здорових ембріонах мишей, де вчені оцінювали накопичення мутацій і внесок ембріональних клітин в диференційовані тканини дорослої тварини. Однак, на жаль, просто взяти і перенести ці дані на людину виявилося не можна: вони не збігаються. Так, швидкості як мутацій зародкової лінії, так і соматичних мутацій значно вищим у мишей, ніж у людей.

На щастя, з появою нових технологій вивчати ці події стає все простіше. Наприклад, британські вчені досліджують буквально перші дні розвитку людського ембріона із залученням CRISPR-Cas9. Можливо, в найближчому майбутньому виявляться більш точні дані і за швидкістю накопичення мутацій в ембріогенезі людини. Не можна забувати, що немовляті передаються кілька десятків (50-100) мутацій статевих клітин її батьків (рис. 4). Як було показано при аналізі геномів 78 сімей з двох батьків і дитини, в одному поколінні середня швидкість мутацій de novoстановить 1,20 × 10 -8 на нуклеотид, а цих нуклеотидів в кожній клітині, на секундочку, 3 мільярди.

Що ж ми зараз знаємо? Мозаїцизм - нерідке явище на стадії преімплантаціі. У цьому випадку будь-яка мутація здатна зробити значний вплив на весь організм: певний мозаїчний генотип потенційно може в підсумку виявитися в багатьох клітинах. Крім того, на стадії преімплантаціі частота мозаїчності коливається - принаймні, так показують дослідження ембріонів, створених за допомогою штучного запліднення (можливо, при природному зачатті процеси йдуть трохи інакше). Є припущення, що це пояснюється природним відбором проти музичного ембріона в залежності від кількості анеуплоїдних клітин в ньому. (Ця та інші моделі - на малюнку 5.)

Малюнок 5. Відповідно до досліджень ембріонів, створених за допомогою штучного запліднення, частота мозаїчності знижується від стадії дроблення до стадії бластоцисти, і кілька моделей пояснюють, чому це так. зліва. Природний відбір проти музичних ембріонів може викликати смерть плоду на підставі частки анеуплоїдних клітин в ньому. В центрі.Модель «клонального виснаження» включає апоптоз або зменшення поширення частки анеуплоїдних клітин у музичних ембріонів. Справа.Нарешті, третя модель описує механізми, за допомогою яких при моносомии і трисомії анеуплоїдних клітини можуть при розподілі давати і клітини з нормальною кількістю хромосом.

У перші дні ембріонального розвитку, за деякими оцінками, на кожний розподіл на одну клітку доводиться три мутації з заміною нуклеотидних основ. При цьому клітини на цьому етапі часто діляться асиметрично і, відповідно, вносять різний внесок в клітинний складв більш дорослому організмі.

Поява геномних варіантів на більш пізніх стадіях веде до мозаїцизму, обмеженому певної областю тіла. Як показують багато досліджень, частота соматичних мутацій значно вище, ніж в клітинах зародкової лінії.

Клінічні наслідки після народження: мозаицизм - це добре чи погано?

Ми вже розібралися, що мозаїцизм - природне і вкрай поширене явище в людському організмі. Але які ж його наслідки?

Як уже було згадано, це залежить від безлічі факторів. Багато клінічні наслідки мозаїчності важко «зловити» і пояснити. Крім того, важливо враховувати поширеність і кількість клітин з певною варіацією генома.

Є припущення, що в деяких випадках соматический мозаицизм може грати на руку організму. Наприклад, частота мозаїчності в нейронах вкрай висока. Існує теорія, що це спеціальний еволюційний механізм для того, щоб створити різноманіття нейронів і, власне, урізноманітнити кількість виконуваних ними функцій (докладніше про мозаїчності в головному мозку читайте нижче).

Інший приклад - це полиплоидия гепатоцитів в печінці у дорослих людей. Хоча у тварин це явище більш рідкісне, ніж у рослин, але все ж і у них зустрічаються клітини з надзвичайно великою кількістю хромосом. Деяка кількість поліплоїдних клітин печінки утворюється при розвитку печінки в ембріогенезі. Проте з віком і при наявності деяких захворювань, що призводять до пошкодження і регенерації печінки, поширеність поліплоїдних гепатоцитів збільшується - переважно в періцентральная зонах печінкових часточок. Дослідники припускають, що такий генотип може виявитися корисним, оскільки здатний затримати пошкодження ДНК, а додаткові копії генів допоможуть нівелювати наслідки мутацій втрати функції.

Однак в більшості випадків мозаицизм асоціюють з очевидно негативними наслідками. Його тісно пов'язують з випадками викиднів, появою вроджених дефектів, затримками і розладами розвитку. Зокрема, на мозаїчну трисомії 21 припадає 2-4% випадків синдрому Дауна. На відміну від повної трисомії, прояви синдрому, пов'язані з загальним розвиткоморганізму і інтелектуальними здібностями, в разі мозаїцизму можуть бути виражені м'якше. Мозаїчна синдром Шерешевського-Тернера, або ж мозаїчна моносомия по X-хромосомі, може теж проявлятися менш важко, ніж його повна форма. Ще один приклад порушення мозаїчної форми - це синдром Маккьюн-Олбрайта, пов'язаний з ембріональної потенційно летальною мутацією в гені GNAS1. Синдром Протея може бути викликаний ранніми мозаїчними мутаціями в онкогенні AKT1, Які залучені до формування солідних пухлин.

Ембріональні мозаїчні мутації в генах IDH1і IDH2пов'язують з хворобою Олье і синдромом Маффуччі. Ранні мозаїчні мутації в генах HRAS, KRASі NRASвиявилися асоційовані з синдромом невуса сальних залоз ( nevus sebaceous), Синдромом Шіммельпеннінга і синдромом кератіноцітарного епідермального невуса.

Небезпека того, що шкідлива мутація відбудеться в клітинах з великим потенціалом до поділу, існує не тільки в ембріогенезі. Соматичні варіації генома накопичуються протягом усього життя людини. Мозаїцизм окремих органів людини, наприклад, мозку і шкіри, вже вивчають кілька груп дослідників (докладніше про це йтиметься нижче). Швидкості накопичення мутацій, як уже було сказано вище, виміряні у мишей і деяких типів клітин людини. Однак технічні методи поки не досконалі, і відповісти на питання, наскільки ж доросла людина - мозаїк, поки важко.

Проте, вже вдалося зв'язати деякі типи клітинного мозаїцизму і стан здоров'я дорослої людини. Зокрема, вчені простежили, як дочірні клітини стовбурових клітин дорослої людини успадковують небезпечні зміни геному своєї попередниці. Поступове ж накопичення генетичних мутацій в цих клітинах пов'язують з процесами старіння, різними віковими і онкологічними захворюваннями,. Інформації про зв'язок почастішання мозаїцизму в літньому віці вже зібрано чимало. Недавнє дослідження, що включало в себе аналіз генома майже 130 000 чоловік, в черговий раз підтвердило, що частота мозаїцизму збільшується зі старінням - особливо у чоловіків (про гендерну нерівність читайте в урізанні нижче).

Мабуть, ще одне з найбільш досліджуваних клінічних наслідків мозаїцизму - це його зв'язок з розвитком раку. Інформації по цій темі вже накопичено чимало, хоча все ще недостатньо. Так до кінця і не ясно: рак - це наслідок мозаїчності, або ж у хворих на рак більше музичних клітин або більше мутацій на клітку.

В одному з досліджень вчені проаналізували матеріал від 31 717 пацієнтів з раком і 26 136 здорових людей без нього. Вони набрали таку силу-силенну з 13 інших робіт з використанням повногеномне пошуку асоціацій - GWAS ( genome-wide association studies). Цей метод допомагає встановити зв'язки між різними варіантамигенів і їх фенотипическими проявами. Мозаїчні аномалії зустрічалися частіше у пацієнтів з сóліднимі пухлинами, причому зв'язок був сильніше, якщо зразок для аналізу брали до постановки діагнозу і початку лікування. Клональний мозаицизм виявився звичайним явищем для тих, чию ДНК збирали щонайменше за рік до постановки діагнозу «лейкемія» - в порівнянні з людьми без раку. Соматичний мозаїцизм по мутацій в гені HRASу людини пов'язаний з уротеліальнимі раками.

Гендерна нерівність: такий різний мозаицизм

Не дивно, що у жінок і чоловіків мозаицизм може проявлятися по-різному. Наприклад, мозаицизм Х-хромосоми зустрічається в чотири рази частіше, ніж аутосомний мозаицизм.

Однак з точки зору вченого мутація набагато цікавіше для чоловічої хромосоми Y - особливо коли вона втрачається. Не секрет, що чоловіки живуть менше, ніж жінки, навіть в розвинених країнах з хорошою системою охорони здоров'я. Однак чіткої відповіді, чому так відбувається, немає. Допомогти у вирішенні цього питання частково може LOY - мозаїчна втрата Y-хромосоми, яка зустрічається майже у кожного п'ятого чоловіка старше 70 років в деяких клітинах.

Було показано, що LOY в клітинах крові частіше виявляється у курців, ніж у некурящих, і що куріння надає тимчасове і дозозависимое мутагенну дію на геном клітин.

Більш того, вчені показали, що LOY може грати роль в патогенезі рідкісних аутоімунних захворювань у чоловіків. Виявлення ж цього відхилення в клітинах крові корелює з підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера, безлічі типів раку (наприклад, передміхурової залози, товстої кишки, простати і сечового міхура) І смертності від усіх причин.

Мозаїцизм окремих органів

Клітини всіх органів дорослої людини без винятку повинні мати мозаїчним геномом. Деякі з них вчені вивчають більш пильно - наприклад, клітини головного мозку і шкіри. Про те, що нам стало відомо з таких робіт, ми і поговоримо нижче.

мозаїчна мозок

Для вивчення мозаїчності мозок - один з найцікавіших органів, оскільки нейрони живуть довго в порівнянні з багатьма іншими типами клітин. Мабуть, їх мозаїчність - це дуже часта подія, і, швидше за все, геном окремо взятого нейрона відрізняється від оточуючих його клітин (на «біомолекул» навіть виходила спеціальна по цій темі). Досліджено вже і накопичення мутацій з віком, і в мозку, який розвивається до народження,. Для цього вчені використовують метод вивчення одиночних нейронів.

Серед чинників розвитку мутацій вчені називають, наприклад, і присутність вільних радикалів, і електромагнітне випромінювання, і міграцію транспозони. Частота анеуплоїдії і ретротранспозіціі в нейронах навіть вище, ніж в інших досліджених тканинах.

Як було згадано вище, висока частотамозаїчності в нервових клітинах призводить до їх великій різноманітності і, можливо, навіть виконує еволюційну функцію. Мозаїцизм нейронів може впливати на схильність людини до деяких хвороб в подальшому житті. Зокрема, дослідники називають онкологічне захворювання, Пороки розвитку мозку, епілепсію. Результат всього лише одного зміненого нуклеотиду - це конститутивні активація гена AKT2і подальший розвиток важкої форми мегаленцефаліі з епілепсією.

Зараз активно досліджують зв'язок мозаїцизму нейронів і психіатричних розладів. Це досить складне завдання: багато залишається невідомо і про самих хворобах, і про їх генетичною складовою. З цієї причини з ініціативи Національного інституту психічного здоров'я (NIMH) США був створений спеціальний проект , Щоб якомога швидше отримати інформацію по цій темі (рис. 6).

Малюнок 6. Кінцевий геном одного нейрона формують все ті зміни, які ми обговорювали в урізанні «Звідки береться соматический мозаицизм»: зокрема, це однонуклетотідние варіанти ( SNV), Вставки-делеции ( indel), Структурні варіанти CNV, Ретроелементи типу L1. Проект має на меті Brain Somatic Mosaicism Network - зв'язати ці варіації з їх численними потенційними наслідками, як знаходяться в межах норми, так і асоційованими з захворюваннями.

Ми вивчали геномні мутації в клітинах мозку ембріона. Для цієї мети ми виростили клональні колонії з одиночних нейронних попередників. Так, мутації, присутні у клітини-попередниці, будуть у всіх клітинах вирощеної з неї колонії, і, отже, можуть бути легко виявлені секвенуванням колонії.

Однак секвенування визначає і все успадковані варіації. Щоб розділити їх і придбані мутації, ми провели порівняння геномів колоній, вирощених з клітин одного і того ж ембріона. В результаті ми визначили, що вже в середині вагітності в одній-єдиній клітині мозку ембріона присутні близько 400 однонуклеотидних варіантів SNV. Хоча такий результат в якійсь мірі був очікуваним, при цьому він украй важливий: раніше це не було продемонстровано в досвіді.

Далі, за загальними мутацій в різних клітинах одного мозку ми встановили спорідненість цих клітин (тобто з'ясували, у яких були загальні клітини-прабатьки) і відновили дерево перших п'яти дроблень зиготи. Наша лабораторія - перша, детально відтворити картину дроблень у людини. Раніше це робили тільки на мишах. При цьому аналізі мутації використовували як мітки дроблення. При дробленні в кожній новій клітці з'являється в середньому по одній новій мутації-мітці. У сукупності з іншими даними ці мітки дозволяють дуже точно визначити історію на ранній стадії розвитку ембріона.

Нарешті, ми показали, що швидкість мутагенезу і типи накопичуються мутацій відрізняються при дробленні і Нейрогенез. Хоч це теж не стало сюрпризом для нас, це нове вкрай важливе спостереження.

,
завідувач науковою лабораторією в Клініці Мейо,
про свою останню роботу по нейрогенезу,
опублікованій в Science .

Клаптева ковдра шкірного мозаїцизму

Як уже було згадано в історичній зведенні, вчені давно займаються вивченням мозаїцизму в шкірних покривах. « Головна перевага досліджень шкіри в тому, що її зразок легко отримати, - розповідає Олексій Абизов про інші роботи своєї лабораторії. - Ми працювали з шкірними фибробластами, оскільки вони легко доступні, і існують відпрацьовані методи їх вилучення, вирощування і перепрограмування. Знову ж таки, методи розробили через легкої доступності фібробластів». Соматичні варіації числа копій генів (CNV) виявили майже у кожного третього фибробласта. В одному-єдиному ж шкірному фібробластів при народженні можна виявити тисячу однонуклеотидних замін! Цікаво, однак, що патерн мозаїчності кардинально відрізняється від, наприклад, спостерігається в нейронах.

Не дивно, що в клітинах шкіри, схильних до впливу ультрафіолетового випромінювання, мутацій виявляється більше, ніж в клітинах покритих одягом зон. Виявляється, що навіть нормальна здорова шкіра, відмінно виконує свої функції, але потрапила під сонячні промені, взагалі нагадує клаптикову ковдру з тисяч клітинних клонів. Більше чверті з них несуть мутації, що підвищують ризик розвитку раку.

Як вивчити мозаицизм

Як же досліджують постзіготіческіе зміни геному, наприклад, мозаицизм? Для цього зазвичай використовують один з чотирьох основних дизайнів експерименту:

• аналіз різних зразків одного і того ж об'єкта, наприклад, різні тканини або різні популяції клітин;
• порівняльний аналіз монозиготних (ідентичних) близнюків;
• аналіз зразків одного і того ж об'єкта, але зібраних в різний час, Наприклад, через певні проміжки часу протягом життя одного і того ж людини;
• детальний аналіз зразка одного і того ж об'єкта для виявлення дуже маленьких субпопуляцій генетично розрізняються клітин.

Що стосується методів дослідження, то для виявлення постзіготіческіх мутацій найбільш часто використовують такі три:

« Загальних підходів до вивчення мозаїчності всього два: вивчення одиночних клітин і вивчення груп клітин. При аналізі поодиноких клітин необхідні методики, що визначають мутації з високим ступенем достовірності. Це, наприклад, FISH, який дозволяє визначати великі зміни і перестановки в геномі, - коментує Олексій Абизов. - На даний момент практично всі інші методики вимагають множення ДНК з одиночної клітини.

Множення ДНК можна виробляти лабораторними методамиабо клонуванням одиночних клітин. Лабораторне множення далеко не ідеально і призводить до безлічі помилок у виробленій ДНК: наприклад, до заміни нуклеотидів, утворення химер (з'єднанню шматків ДНК, які в досліджуваної клітці не були з'єднані), нерівномірного множенню ДНК. Клонування в цьому плані більш досконалий метод, але його застосовують тільки на клітинах, що діляться. Використання штучних стовбурових клітин - спосіб обійти цю перешкоду.

У будь-якому випадку, як би ДНК не множилася, завжди залишається питання: наскільки точно мутації в помноженої ДНК співпадають з тими, які насправді були присутні в клітці? Одностайної думки у наукового співтовариства з даного питання поки немає, але більшість вчених вважає, що зараз клонування - це самий кращий спосіб. Вивчення ж груп клітин дозволяє знайти тільки мутації присутні в їх істотної частини ».

Мозаїцизм сьогодні - навіщо пацієнтам про нього знати?

Багатьом може здатися, що поки вивчення мозаїчності генома - доля тільки вчених в лабораторії, - і що на клінічну практику він ще не вплинув. Звичайно, десь у майбутньому маячить привид того, що людині будуть зчитувати його власний мозаікóм і, спираючись на цю інформацію, покращувати його здоров'я (про персоналізовану медицину «біомолекул» вже писала: « Від медицини для всіх - до медицини для кожного!»). Але як залучити це знання в клінічну практику сьогодні, в 2018 році?

Насправді, вже зараз дослідники активно намагаються додати дослідження мозаїцизму ембріонів до Попередімплантаційна генетичному скринінгу та діагностики (ПГД), виявлення деяких генетичних аномалій у ембріона, - наприклад, при проведенні екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) до «підсадки» ембріона матері. Для отримання результатів зазвичай використовують, наприклад, полярне тільце, клітку ембріона на стадії третього дня дроблення або кілька клітин з трофобласта бластоцисти. Як вже говорилося вище, мозаицизм хромосом присутній навіть на цих ранніх стадіях розвитку, так що цей матеріал можна було б використовувати.

Зазвичай для «підсадки» воліють еуплоідних ембріонів, але іноді таких просто не виявляється в поточному циклі. Зараз проводять роботи по відстеженню результатів вагітностей при перенесенні анеуплоїдних і музичних ембріонів: закінчилося це викиднем, порушенням розвитку дитини або народженням живого і здорового немовляти.

Клінічний результат мозаїцизму буває дуже різним, і з деяких ембріонів-мозаїка виростають абсолютно здорові діти. Можливості або бажання піти на наступний цикл ЕКЗ у пацієнта може не бути - це недешева процедура, виснажлива фізично і емоційно. У таких випадках можна обговорити з доктором перенесення музичного ембріона, який вже є.

Які ж ембріони точно не можна вибирати? Найбільше ризик при наявності музичних трисомій 2, 7, 13, 14, 15, 16, 18 і 21 - у дитини з високою ймовірністю розвинеться відповідний синдром. Однак ризики великі і при виявленні музичних моносомія і інших трисомій. При деяких видах мозаїчності, як вже обговорювалося, підвищується ризик ранньої втрати вагітності.

Вже зараз з'являються рекомендації про те, як повинні проводитися консультації лікаря з пацієнтами щодо мозаїчності ембріона. Доводиться враховувати і те, що, незважаючи на потенційну клінічну користь від такого аналізу, деякі пацієнти можуть не хотіти її отримати.

Оскільки ЕКО, супутні аналізи і неуспішні вагітності і так супроводжуються емоційною і фінансовим навантаженням для пацієнта, нові дані про клінічної значущості мозаїцизму для народження живих і здорових дітей необхідні - як і стандартизація звітів про мозаїцизм в ПГД.

висновок

Хоча наука вже пройшла довгий шлях в розслідуванні мозаїцизму, сама захоплююча частина чекає попереду. Нам пощастило жити на зорі епохи вивчення мозаїцизму, коли ще стільки аспектів цього явища залишаються невивченими. Поки що не вистачає масштабних когортних досліджень, і все ще мало даних по динаміці і частоті мозаїцизму в багатьох тканинах організму навіть у здорової людини - що вже тут говорити про взаємозв'язок мозаїцизму і ризиків розвитку певних захворювань.

« Ми хотіли б розібратися, якщо буде фінансування, як і яка мозаїчність утворюється в різних органах до народження, як вона змінюється за життя, - ділиться планами на майбутню роботу лабораторії Олексій Абизов. - Використовуючи мутації як мітки, хочеться зрозуміти, як відбувається спеціалізація клітин. Наприклад, скільки і яких клітин утворюють внутрішню і зовнішню (трофобласт) масу клітин в бластомер, скільки і яких клітин утворюють зародкові листки і кожен орган».

Можливо, завдяки вдосконаленню і розвитку технологій ми зможемо створювати індивідуальні картигенома для кожного і використовувати генетичний мозаїцизм як біомаркери ризику деяких хвороб, але поки що це справа майбутнього. « Є мрія довести експериментальну і аналітичну технології до такого рівня, - продовжує Олексій, - щоб можна було відносно дешево отримати картину раннього розвитку і загальні параметри мозаїчності для кожної людини. Можливо, це допоможе краще спрогнозувати здоров'я кожної людини і в такому випадку буде частиною особистої медичної картки».

На щастя, серйозних наукових груп з вивчення мозаїцизму вже чимало. Особливу увагу Олексій Абизов приділяє роботам британської лабораторії в Сенгеровском інституті (Wellcome Sanger Institute) під керівництвом Майкла Стреттон, а з співвітчизників - Дмитру Горденін з американського Національного інституту наук про екологію і здоров'я (NIEHS).

« Очевидно, що ми ніколи не зможемо виміряти всі процеси і мутації у всіх клітинах навіть однієї людини. Це пов'язано не з розвитком технологій, а з фундаментальними фізико-біологічними змінами, - завершує розмову з "біомолекул" Олексій Абизов. - При дослідженнях поодиноких клітин ми стикаємося з тим, що я називаю "принцип невизначеності" - за аналогією з принципом невизначеності Гейзенберга в квантовій фізиці. Тобто неможливо дізнатися все про мікрочастинки (читай - клітці) без застосування впливу на неї. При поточному рівні розвитку технологій для вивчення клітин ми їх повинні зруйнувати. Можливо, в майбутньому ми зможемо вивчати їх, не руйнуючи, але в будь-якому випадку вплив на клітину буде сильним.

З іншого боку, у вивченні всіх клітин немає сенсу. Завдання науки - знаходити природні закономірності і покращувати навколишнє середовище і людське суспільство на їх основі. Це, я вважаю, нам цілком під силу. Я думаю, що персональний мозаікóм і пов'язані з ним речі знайдуть своє застосування в медицині вже на нашому віку».

література

1. Michael J. McConnell, John V. Moran, Alexej Abyzov, Schahram Akbarian, Taejeong Bae, et. al .. (2017). Intersection of diverse neuronal genomes and neuropsychiatric disease: The Brain Somatic Mosaicism Network. Science. 356 , Eaal1641;
2. Gilad D. Evrony, Xuyu Cai, Eunjung Lee, L. Benjamin Hills, Princess C. Elhosary, et. al .. (2012). Single-Neuron Sequencing Analysis of L1 Retrotransposition and Somatic Mutation in the Human Brain. Cell. 151 , 483-496;
3. Pray L. (2008). DNA replication and causes of mutation. Nat. Education. 1 , 214;
4. Lars A. Forsberg, David Gisselsson, Jan P. Dumanski. (2017). Mosaicism in health and disease - clones picking up speed. Nat Rev Genet. 18 , 128-142;
5. Kevin B Jacobs, Meredith Yeager, Weiyin Zhou, Sholom Wacholder, Zhaoming Wang, et. al .. (2012). Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer. Nat Genet. 44 , 651-658;
6. Tyl H. Taylor, Susan A. Gitlin, Jennifer L. Patrick, Jack L. Crain, J. Michael Wilson, Darren K. Griffin. (2014 року). The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans. Human Reproduction Update. 20 , 571-581;
7. T. Xu, G. M. Rubin. (2012). The effort to make mosaic analysis a household tool. Development. 139 , 4501-4503;
8. Rudolf Happle. (2017). The Molecular Revolution in Cutaneous Biology: Era of Mosaicism. Journal of Investigative Dermatology. 137 , E73-e77;
9. David Mittelman Stress-Induced Mutagenesis - Springer New York, 2013;
Rajiv C. McCoy. (2017). Mosaicism in Preimplantation Human Embryos: When Chromosomal Abnormalities Are the Norm. Trends in Genetics. 33 , 448-463;
10. Young Seok Ju, Inigo Martincorena, Moritz Gerstung, Mia Petljak, Ludmil B. Alexandrov, et. al .. (2017). Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature. 543 , 714-718;
11. Родовід нейронів: як носити в собі безліч мутацій і виглядати абсолютно здоровим;
12. Luca Comai. (2005). The advantages and disadvantages of being polyploid. Nat Rev Genet. 6 , 836-846;
13. Géraldine Gentric, Chantal Desdouets. (2014 року). Polyploidization in Liver Tissue. The American Journal of Pathology. 184 , 322-331;
14. Mitchell J Machiela, Stephen J Chanock. (2017). The ageing genome, clonal mosaicism and chronic disease. Current Opinion in Genetics & Development. 42 Smoking is associated with mosaic loss of chromosome Y. Science. 347 , 81-83;
15. Je H. Lee. (2018). Tracing single-cell histories. Science. 359 , 521-522;
16. Taejeong Bae, Livia Tomasini, Jessica Mariani, Bo Zhou, Tanmoy Roychowdhury, et. al .. (2018). Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis. Science. 359 , 550-555;
17. M. A. Lodato, M. B. Woodworth, S. Lee, G. D. Evrony, B. K. Mehta, et. al .. (2015). Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history. Science. 350 , 94-98;
18. Alexej Abyzov, Livia Tomasini, Bo Zhou, Nikolaos Vasmatzis, Gianfilippo Coppola, et. al .. (2017). One thousand somatic SNVs per skin fibroblast cell set baseline of mosaic mutational load with patterns that suggest proliferative origin. Genome Res.. 27 , 512-523;
19. Alexej Abyzov, Jessica Mariani, Dean Palejev, Ying Zhang, Michael Seamus Haney, et. al .. (2012). Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells. Nature. 492 . Fertility and Sterility. 107 , 6-11;
20. Ariel Weissman, Gon Shoham, Zeev Shoham, Simon Fishel, Milton Leong, Yuval Yaron. (2017). Chromosomal mosaicism detected during preimplantation genetic screening: results of a worldwide Web-based survey. Fertility and Sterility. 107 , 1092-1097.

мозаїцизм- присутність в організмі або тканини принаймні двох генетично відрізняються клітинних ліній, похідних від однієї зиготи. Хоча ми маємо звичку вважати, що при формуванні клітин вони отримують однаковий набір генів і хромосом, це спрощене уявлення. Ми вже ввели поняття мозаїцизму, викликаного інактивацією Х-хромосоми, яка формує дві різних популяції соматичних клітин у жінок, з активною батьківській або материнський Х-хромосомою.

найчастіше мутації, Що виникають в єдиній клітині у внутрішньоутробному або післяпологовий життя, можуть викликати лінії клітин, генетично відрізняються від зиготи, оскільки одного разу сталася мутація може передаватися всім нащадкам клітини. Мозаїцизм по числовим або структурним аномалій хромосом - клінічно важливий феномен, а соматичні мутації визнають основними причинами багатьох типів пухлин.

За мутацій в одному гені, в соматичних чи статевих клітинах, пояснює безліч незвичайних клінічних спостережень, наприклад сегментний нейрофіброматоз, коли шкірні проявиз'являються не по всьому тілу, а ділянками, або повторне народження у здорових батьків двох або більше дітей з недосконалим остеогенез, високопенетрантной аутосомно-домінантною хворобою.

популяція клітин, Несучих мутацію у музичного пацієнта, теоретично може бути присутнім в деяких тканинах тіла, але не в гаметах (чистий соматический мозаицизм), обмежуватися тільки гаметамі (чистий статевої мозаицизм) або бути присутнім як в соматичних, так і в статевих клітинах, в залежності від того, коли відбулася мутація в ході ембріонального розвитку. Чи включає мозаицизм тільки соматичні тканини, тільки статеві клітини або і ті, і інші, залежить від часу появи мутації в ембріогенезі - до або після поділу статевих і соматичних клітин.

Якщо до, то і соматичні, і статеві клітинибудуть мозаїчними, а мутація може передаватися потомству і виявлятися соматично в мозаїчній формі. Мутацію, яка сталася пізніше, виявляють тільки в статевих клітинах або частини соматичних тканин. Таким чином, наприклад, якщо мутація відбулася в попереднику статевих клітин, частина гамет буде нести мутацію. До мейозу статеві клітини проходять близько 30 мітотичних поділів у жінок і кілька сотень у чоловіків, допускаючи масу можливостей для мутацій, що відбуваються протягом митотических етапів розвитку гамети.

Виявлення мозаїцизму по мутаціїтільки в статевих або соматичних клітинах може бути важким, оскільки відсутність мутації в клітинах з легкодоступних соматичних тканин (наприклад, лейкоцитів периферичної крові, шкіри або клітин слизової оболонки рота) не доводить, що мутація не присутній деінде, включаючи статеві клітини. Охарактеризувати поширеність соматичного мозаїцизму ще важче, якщо мутантний аллель у музичного ембріона зустрічається виключно у внезародишевих тканинах (тобто в плаценті) і не присутній в самому зародку.

соматичний мозаїцизм

мутації, Що впливають на морфогенез і проявляються в ході ембріонального розвитку, можуть бути виявлені як сегментні або плямисті аномалії, в залежності від етапу, в якому сталася мутація, і походження соматичної клітини. Наприклад, нейрофіброматоз I типу іноді може проявлятися як сегментна, впливаючи тільки на одну частину тіла. Сегментний нейрофіброматоз I типу викликаний мозаїцизмом по мутації, що сталася після зачаття. У таких випадках батьки пацієнта здорові, але якщо він (або вона) народжує хвору дитину, фенотип у дитини повний, тобто не сегментну.

В таких випадках мутаціязнаходиться в гаметах пацієнта і, мабуть, сталася до поділу статевої і соматичної лінії клітин.

Мозаїцизм по статевих клітин

Так як шанс, що аутосомное або Х-зчеплене захворювання, Викликане нової мутацією, може неодноразово відбуватися в сібстве, дуже низький, оскільки спонтанні мутації зазвичай відбуваються рідко (близько 1 на 104-106), поява двох незалежних мутацій в тому ж гені в одній родині дуже малоймовірно (менш ніж 1 на 108-1012 ). Після ретельного виключення навіть малих проявів хвороби у здорових батьків дитини з аутосомно-домінантним або Х-зчепленим захворюванням і при негативних результатах молекулярного тестування носійства зазвичай прийнято повідомляти батькам, що хвороба їхньої дитини - результат нової мутації і шанс того ж дефекту у наступну дитину незначний, рівний популяційному ризику.

Існують, проте, добре підтверджені приклади, Коли фенотипически здорові батьки з негативними тестами на носійство мають більш ніж одну дитину з високопенетрантним аутосомно-домінантним або Х-зчепленим захворюванням. Такі незвичайні родоводи можуть пояснюватися статевим мозаїцизмом. Статевий мозаицизм добре підтверджений майже в 6% летальних форм аутосомно-домінантного недосконалого остеогенезу, коли мутації в гені колагену I типу призводять до формування аномального колагену, ламким кісток і частих переломів.

Родоводи, які можуть пояснюватися статевим, також відзначені при декількох інших захворюваннях, наприклад гемофілії А, гемофілії В і м'язової дистрофії Дюшенна, але дуже рідко зустрічаються при інших домінантних хворобах, наприклад ахондроплазії. Точно виміряти частоту статевого мозаїцизму складно, але приблизно вважають, що найвища зустрічальність відзначена при м'язової дистрофії Дюшенна, при якій до 15% матерів в ізольованих випадках не мають підтвердження мутації в їх соматичних тканинах при наявності мутації в статевих клітинах.

Тепер, коли феноменстатевого мозаїцизму визнаний, генетики та генетичні консультанти усвідомлюють про потенційну похибки прогнозу, що специфічний аутосомно-домінантний або Х-зчеплений фенотип, здається нової мутацією, має незначний ризик повторення в потомстві. Очевидно, для хвороб з доведеною можливістю статевого мозаїцизму фенотипически здоровим батькам дитини, у яких імовірно хвороба виникла внаслідок нової мутації, потрібно повідомляти, що ризик повторення не так незначний.

Крім того, батьки дитини з будь-яким аутосомно-домінантним або Х-зчепленим захворюванняммають ризик повторення 3-4%, навіть якщо статевий мозаицизм не доведений і якщо відомо, що вони не носії мутації. Таким парам слід запропонувати доступну пренатальну діагностику. Точний ризик повторення оцінити важко, оскільки він залежить від частки мутантних гамет.